刚拿下胰腺癌，又攻入头号杀手肺癌：首个泛RAS药的代际跨越
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刚拿下胰腺癌，又攻入头号杀手肺癌：首个泛RAS药的代际跨越
刚拿下胰腺癌，又攻入头号杀手肺癌：首个泛RAS药的代际跨越
✦ 亮眼导语
• 史诗连击：2026 年 8 月 26 日，FDA 刚破格提前批准泛 RAS(ON) 抑制剂 Daraxonrasib（Rasonque）治疗晚期胰腺癌；仅仅一周后，《新英格兰医学杂志》（NEJM）与《Nature》同步刊发重磅读出：该药在经治 RAS 突变晚期非小细胞肺癌中同样展现出突破性疗效。
• 数据翻倍：在含铂化疗与免疫治疗进展后的极难治肺癌患者中，推荐剂量队列确认客观缓解率（ORR）达 42%，中位无进展生存期（mPFS）8.3 个月，中位总生存期（mOS）达到 16.0 个月，对比传统后线标准化疗（多西他赛 ORR 9%~14%，mOS 9~12 个月）实现跨代级超越。
• 破除局限：第一代 KRAS G12C 药物只能抓失活态且仅覆盖约 13% 肺癌患者；Daraxonrasib 借助亲环素 A 形成三元复合物，直接锁死活化态 GTP-RAS(ON)，在 G12D、G12V、G13、Q61 等以往“无药可用”的全谱突变中均打出明确缓解。
• 剂量天平：胰腺癌获批采用 300mg 追求极限生存，而肺癌 III 期选定 200mg。这一取舍基于精准的暴露量模型——在保证 >90% 靶点抑制深度的同时，显著降低皮疹与消化道毒性，将相对给药强度从 75% 提升至 88%。
一周之前，全球肿瘤医学界还在为“癌王”胰腺癌迎来 40 年首个靶向药而起立鼓掌。
2026 年 8 月 26 日，美国 FDA 破格提前 6.5 个月，加速批准了加州生物制药公司 Revolution Medicines 研发的口服泛 RAS 抑制剂 Daraxonrasib（商品名 Rasonque，研发代号 RMC-6236），用于二线转移性胰腺癌。我们在上周的特刊中详细拆解过这颗药如何将胰腺癌中位生存期从 6.7 个月推升至 13.2 个月。
然而，还没等行业彻底消化这一突破，9 月 2 日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）与《Nature》、AACR《Cancer Discovery》再度投下一枚重磅炸弹：
同一个分子胶，在经治晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，打出了 42% 的客观缓解率与 16.0 个月的中位总生存期。
从被称为“不可成药之城”的胰腺癌，跨入全球每年致死人数第一的头号癌症杀手肺癌，泛 RAS 靶向药正在以极罕见的推进节奏，撕开实体瘤治疗的旧有版图。
制图：Lumina Research；数据来源：Arbour KC et al. N Engl J Med 2026; 395: 882-893。
一、 二线难治肺癌里的硬核成绩单
要理解这组数据的分量，必须先看它面对的是怎样的人群。
在非小细胞肺癌中，约有 30% 的患者携带 RAS 家族基因突变。这是肺癌最庞大的致癌驱动突变集群。但在过去的临床实践中，这些患者一线接受含铂化疗联合抗 PD-1/PD-L1 免疫治疗进展后，几乎立刻跌入治疗荒漠。
此时留给临床医生的后线标准治疗，往往只剩下一项老药：多西他赛（Docetaxel）化疗。
多西他赛在二线 NSCLC 里的表现令人沮丧。客观缓解率（ORR）通常仅有 9% 到 14%。中位无进展生存期（mPFS）仅 3.0 到 4.5 个月。中位总生存期（mOS）在 9.1 到 11.8 个月徘徊。更棘手的是，患者还要承受骨髓抑制、严重乏力和脱发等沉重毒性。
传统化疗在这里彻底碰壁。患者急需新药。
本次发表在 NEJM 上的 Phase 1/2 研究（RMC-6236-001，第一作者为纪念斯隆-凯特琳癌症中心 Kathryn Arbour 博士），评估了 136 例经治晚期 RAS 突变 NSCLC 患者。其中 99% 既往接受过含铂化疗，99% 接受过免疫治疗，中位既往治疗线数为 2 线。
在未接受过多西他赛、拟定进入 III 期临床的关键目标队列中，结果呈现出碾压式的代际反差：
- 客观缓解率（ORR）达到 42%：在 160mg 至 220mg 剂量组的 38 例患者中，16 例达到确认的部分缓解（PR），疾病控制率（DCR）达到 89%。对比多西他赛不足 15% 的应答率，有效率提升了近三倍。这是实打实的硬数据。
- 疾病受控时间显著拉长：中位起效时间仅 1.4 个月。中位缓解持续时间（DOR）达到 11.5 个月。
- 中位无进展生存期（mPFS）达到 8.3 个月：6 个月 PFS 率为 65%。这直接将传统化疗 3 到 4 个月的进展周期延后了一倍以上。
- 中位总生存期（mOS）达到 16.0 个月：6 个月 OS 率高达 84%。在含铂双药与免疫检查点抑制剂全部折戟的晚期后线，患者中位生存期突破了 16 个月的大关。这就是代际跨越。
更令肿瘤学家振奋的是，这种肿瘤退缩并不挑突变亚型：研究在 KRAS G12D、G12V、G12A、G13R、Q61H、Q61L 以及 HRAS G12V 患者体内均观察到了明确的靶向缓解。
这也引出了核心的技术命题：为什么过去获批的第一代 KRAS 药物做不到这一点，而 Daraxonrasib 却可以横扫突变谱？
二、 机械钳原理：从“抓失活态”到“锁死活化态”
过去五年来，肿瘤靶向界最轰动的突破莫过于 Sotorasib（Lumakras）和 Adagrasib（Krazati）两款 KRAS G12C 共价抑制剂的问世。它们打破了 RAS 四十年来不可成药的魔咒，但随后暴露出的局限性同样让临床感到掣肘。
一代 G12C 药物的致命短板主要有两个：覆盖面过窄与耐药过快。
从突变谱来看，KRAS G12C 突变仅占非小细胞肺癌 RAS 突变的大约 13%，在胰腺癌中更是不足 2%。这意味着 80% 以上携带 G12D、G12V、G13 或 Q61 突变的肺癌患者，面对第一代靶向药依然只能望梅止渴。
更深层的机制瓶颈在于作用构象。
在正常细胞中，RAS 蛋白就像一个信号油门：当它与二磷酸鸟苷（GDP）结合时处于“关闭/失活态”（RAS(OFF)）；当受到上游激活信号催化与三磷酸鸟苷（GTP）结合时，则切换为“开启/活化态”（RAS(ON)），狂奔驱动细胞分裂。
一代 G12C 抑制剂是共价药物，它们无法直接结合正在喷火工作的 RAS(ON) 状态，必须趁 RAS 水解掉 GTP、脚离开油门回弹到 GDP(OFF) 态的一瞬间，钻进第 12 位半胱氨酸旁的 Switch-II 口袋将其锁死。
但这存在一个根本死穴：肿瘤细胞体内的核苷酸置换极为频繁，变异蛋白大多时间都死死锁定在 GTP(ON) 活化态。只要肿瘤细胞上调上游受体酪氨酸激酶（RTK）或发生代偿突变，阻断其水解回 OFF 态，一代药物就彻底抓不到靶点，临床耐药往往在几个月内迅速爆发。
制图：Lumina Research；展示亲环素 A（CypA）与 Daraxonrasib 协同结合活化态 RAS(ON)。
Daraxonrasib 采取了一条完全不同的结构生物学路径——分子胶三元复合物（Tri-Complex）。
设计团队没有直接硬碰平滑无缝的 RAS 表面。他们引入了细胞内丰度极高的天然伴侣蛋白——亲环素 A（Cyclophilin A，CypA）。
Daraxonrasib 先与亲环素 A 紧密嵌合。两者结合后，在空间上构筑出全新的复合界面。这把机械钳直接锁死活化态。它不再等待 RAS 熄火回弹。
只要 RAS 结合 GTP 处于活化态（ON），机械钳便直接咬合其关键表面，瞬间切断下游信号。这是一个根本性的机制跃迁。
因为咬合的是活化态的核心构象，它彻底摆脱了单一位点的束缚。无论是 KRAS、NRAS 还是 HRAS，无论是 G12 位还是 G13、Q61 位，只要处于活化态，都能被有效钳住。
这就是它跨越突变谱的分子密码。全谱系抑制由此成真。
三、 跨癌种天平：肺癌为何选 200mg，而胰腺癌选 300mg？
然而，药理学上从来没有免费的午餐。
当一款药物具备了泛 RAS(ON) 的广谱杀伤力，它不可避免地面临一个严峻拷问：如果把正常细胞里的野生型 RAS 也一并强力抑制，人体能承受得住吗？
NEJM 公布的安全性数据客观印证了这一挑战：在接受 300mg 及以下剂量的 136 例肺癌患者中，任何级别的不良事件发生率高达 99%，3 级以上不良事件占 54%，治疗相关 3 级以上不良事件（TRAE）占 30%。
最常见的毒性是皮疹（发生率约 90%）与腹泻、口腔炎、恶心等胃肠道黏膜反应。这是因为表皮角质形成细胞和肠黏膜上皮同样高度依赖 RAS-MAPK 信号通路的生理性更新，靶点被敲打后会引发局部炎症趋化因子释放。
正是在这一关键关口，Revolution Medicines 与临床研究者展现出了极为成熟的转化医学裁量力：在肺癌中将后续推荐剂量锁定为 200mg，而不是胰腺癌获批的 300mg。
制图：Lumina Research；数据来源：NEJM 2026; 395: 882-893 及申报资料。
这背后的对比差异极具临床策略启示：
- 在 300mg 剂量下：肺癌患者的 3 级以上 TRAE 达 43%，导致剂量调整的比例高达 75%，因毒性停药率达 8%，中位累积中断服药时间长达 18 天，平均相对剂量强度（RDI）被稀释到 75%。
- 而在 160mg 至 220mg 剂量区间（即 200mg 拟定剂量）：3 级以上 TRAE 发生率陡降至 25%，因不良反应停药率仅 2%，中位累积停药时间缩短至 9 天，相对剂量强度回升至 88%。最关键的是，疗效并未因降量而折损——200mg 队列的 ORR（42%）与 300mg 队列（41%）完全处在同一高位。
转化药代动力学（PK/PD）模型揭示，要驱动肿瘤持续退缩，关键是在肿瘤组织内部维持 >90% 的 RAS 信号通路持续抑制。在肺癌中，200mg 已经越过了这一抑制阈值。
为什么胰腺癌能顶着 300mg 获批，肺癌却必须退守 200mg？
两个癌种的生存格局完全不同。
在胰腺癌后线，患者几乎无药可救。现有二线化疗本身的毒性就极其凶悍，生存期往往以周计算。因此，患者和监管层愿意为生存收益容忍更高的皮肤与肠道反应。
肺癌则完全是另一幅光景。肺癌患者基线体能更好，后线存在其他低毒支持手段。临床对长期口服耐受性的门槛定得更高。
选择 200mg 是极具智慧的临床妥协。它用微小的暴露量冗余，换取了患者可以数月甚至一年以上不间断用药的依从性。
四、 竞局与终局：单药头对头与组合拳防耐药
战局正在迅速升级。
随着 NEJM 数据的公布，泛 RAS 领域的战事已经从前期的机制探索，全面进入确证性决战阶段。
目前，Revolution Medicines 已经启动了全球多中心、随机双盲的 III 期临床试验 RASolve 301（NCT06881784）。该试验计划在 590 例经治晚期 RAS 突变 NSCLC 患者中，以 200mg 每日一次的 Daraxonrasib 头对头单挑多西他赛化疗。
这是一场硬仗。
如果这组翻倍式获益能在 590 人的 III 期试验中得以复现，非小细胞肺癌二线化疗的金标准将被彻底改写。
但科学界已经在思考更远的下一步：耐药之后怎么办？
这并非杞人忧天。
Nature 刊载的数据显示，北卡罗来纳大学 Channing Der 教授团队统计，全球目前已有 79 款 RAS 抑制剂进入临床，正在推进 241 项活跃试验。在这场狂飙突进中，获得性耐药已经显露端倪。
肿瘤细胞总在寻找逃逸路线。2026 年发表于《Nature Medicine》的研究显示，长期使用泛 RAS 抑制剂后，肿瘤细胞依然可能通过靶内二次突变或上游旁路激活死灰复燃。
为此，新一代应对策略正在兵分两路：
第一路是催化加速转化机制。例如加州革命药业正在推进的下一代管线 RM-055，利用催化机制特异性加速突变体 RAS 从活化态向失活态转换，同时最大程度放过野生型 RAS，试图从源头化解正常组织的毒性负担。
第二路是“特异性深杀 + 泛靶向封堵”的组合拳。
纽约大学朗格尼医学中心的 Salman Punekar 博士指出，极具前景的临床路线是用高剂量的等位基因特异性突变抑制剂（例如针对 KRAS G12C(ON) 的 Elironrasib / RMC-6291）进行单点强力杀伤以获取深度缓解，同时联合中低剂量的泛 RAS 抑制剂（Daraxonrasib）在周边封堵其他 RAS 亚型和旁路代偿逃逸。
目前这一联合方案与帕博利珠单抗（Keytruda）的探索已经在肺癌中全面铺开。这正是未来实体瘤治疗的演进方向。
结语
从 8 月底胰腺癌破格获批，到 9 月初肺癌亮眼读出，泛 RAS(ON) 分子胶技术正在迎来收获期。长期笼罩在 30% 肿瘤患者头顶的突变阴霾正在逐渐散去。
它不是包治百病的灵丹妙药。54% 的高等级不良反应是真实挑战。正在推进的 III 期双盲对照，时刻提醒着行业其客观的临床边界。
但这确凿无疑地证明了一条真理：
科学必须打破惯性。当药物设计跨越了“等蛋白熄火才去抓”的思维局限，直接深入活化态的核心战场，曾经被视为铁板一块的实体瘤驱动轴，终究会被精巧的科学解法层层瓦解。治疗标准的演进正在发生。
写作说明
本文基于 2026 年 9 月 2 日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的临床研究论文（Arbour KC et al. N Engl J Med 2026; 395: 882-893，DOI: 10.1056/NEJMoa2504059）、《Nature》2026 年 9 月 1 日新闻分析（Heidi Ledford 著，DOI: 10.1038/d41586-026-02745-5）、AACR《Cancer Discovery》2026 年 9 月 3 日报道（Elie Dolgin 著，DOI: 10.1158/2159-8290.CD-NW2026-0085）以及 FDA 2026 年 8 月 26 日关于 Rasonque 治疗胰腺癌的批准公告撰写。文中关于药物分子机制比喻、跨癌种剂量决策解析及未来联合耐药策略推演属于 Lumina Research 医药分析判断，不构成任何医疗决策或投资建议。