当CAR-T不再需要体外培养：中国团队连登NEJM，揭开体内原位重编程的自免革命

在过去三年里，自身免疫性疾病的治疗范式经历了一场由 CAR-T 细胞疗法掀起的“深度免疫重置”浪潮。从德国埃尔朗根团队开创性地利用靶向 CD19 的自体 CAR-T 治愈重度系统性红斑狼疮，到全球各大药企争相布局硬皮病、多发性肌炎等难治性自免领域，清除致病性 B 细胞被证明能够按下免疫系统的“重启键”。

然而，这股狂热在临床现实面前迅速撞上了三道难以逾越的高墙。

第一道高墙是极高的工业定制壁垒与时间损耗。传统自体 CAR-T 属于体外工程化细胞（Ex Vivo）：医护人员必须先对患者进行单采血，将 T 细胞分离出来并在符合 GMP 标准的实验室中，利用病毒载体进行体外基因改造与扩增，整个质检和放行周期长达 3 至 4 周。对于处于急性活动期的重症自免患者而言，漫长的等待往往意味着不可逆的器官损伤；单人单批的定制模式，也注定了其数十万美元的昂贵成本无法服务于庞大的慢性病群体。

第二道高墙是对大剂量化疗清淋预处理的绝对依赖。为了给体外回输的 CAR-T 细胞在宿主体内腾出增殖空间，患者必须在细胞回输前接受大剂量的环磷酰胺与氟达拉滨化疗。这种清淋方案对晚期血液肿瘤患者而言是必要的代价，但对于预期寿命长达数十年的中青年自免患者，强烈的骨髓抑制、重度粒细胞缺乏以及反复出现的致命性真菌或病毒感染，在风险获益权衡中显得极其沉重。

第三道高墙则是活细胞在体内指数级扩增的不可逆风险。近期全球细胞治疗巨头诺华（Novartis）因 3 例患者发生严重免疫效应细胞相关噬血综合征（IEC-HS）死亡而全面暂停 8 项自免 CAR-T 临床试验，百时美施贵宝（BMS）亦审慎暂停入组。这一行业震荡清晰地揭示出：体外高度活化的高干性 T 细胞注入慢性高炎的自免宿主体内后，一旦在体内失控增殖，临床缺乏随时减量或洗脱的挽救手段。

面对体外定制模式的固有局限，全球生命科学界萌生了一个极具野心的工程设想：能否完全省去体外采血、体外扩增和复杂定制，直接把工程化载体制成现货注射剂，像打普通疫苗或生物制剂一样注射进人体，在患者体内原位把 T 细胞改造为精准的杀伤武器？

这一构想被称为体内原位生成 CAR-T（In Vivo CAR-T）。就在近日，来自中国顶尖医学团队的一系列重磅临床数据，在国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）上将这一科幻设想变成了坚实的医学现实。

图1：传统体外自体 CAR-T 与下一代体内原位生成 CAR-T 的核心差异对比

攻破中枢最后堡垒：同济医院团队 NEJM 揭开慢病毒体内重编程密码

2026 年 9 月 3 日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表了来自华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科田代实教授、王伟教授与秦川副教授团队的最新突破性临床研究——《慢病毒体内原位 CD19 CAR-T 治疗神经系统自身免疫疾病》（*Lentiviral In Vivo CD19 CAR T-Cell Therapy in Neurologic Autoimmune Disorders*）。

这项研究首次在全球范围内证实：仅需单次静脉注射工程化慢病毒载体，就能在患者体内高效产生功能性 CD19 CAR-T 细胞，并且这些体内生成的活细胞能够成功穿透血脑屏障，对中枢神经系统内的致病 B 细胞进行深度清除与免疫重塑。

在这项纳入 16 例难治性神经自身免疫疾病（涵盖 7 例进行性多发性硬化 MS、全身型重症肌无力 gMG、特发性炎性肌病 IIM 以及 MOG 抗体相关疾病 MOGAD）的临床探索中，研究团队拿出了极具说服力的多组学生物学与临床转化证据：

首先是体内载体转导与扩增的动力学稳定性。研究人员在患者接受慢病毒载体静脉输注后，连续追踪外周血中的载体拷贝数（VCN），观察到 CAR 基因在外周血 T 细胞中呈现稳健的纵向扩增。流式细胞术检测证实，患者体内迅速生成了高比例的特异性 CAR+ T 细胞，驱动外周血循环中的致病 CD19+ B 细胞迅速降至检测限以下。

更具革命性意义的发现，在于对中枢神经系统“免疫特权区”的成功渗透。在神经自免疾病中，致病性 B 细胞和浆细胞往往隐匿在血脑屏障后方的中枢神经实质、脑膜血管周围间隙及脑脊液中，传统单克隆抗体很难有效穿透，这也是多发性硬化等疾病极易慢性进展的核心原因。同济医院团队在患者的脑脊液（CSF）样本中，明确检测到了体内生成的 CAR+ T 细胞扩增与活化，直接证实了慢病毒工程载体及其诱导的细胞能够跨越血脑屏障，在中枢深部建立清除致病克隆的免疫前哨。

单细胞 B 细胞受体（BCR）测序重叠分析进一步揭示，在完成 B 细胞深度耗竭后，患者体内重建的 B 细胞群体发生了彻底的克隆替换（Clonal Replacement）。原本带有自身致病突变的记忆 B 细胞克隆被彻底清除，新生的 B 细胞库全部由健康的初始状态（Naive）B 细胞所占据，真正实现了神经免疫系统的“无害化重启”。

临床疗效与影像学证据同样令人振奋。多发性硬化与 MOGAD 患者的扩展残疾状态量表（EDSS）评分显著下降，运动与认知功能明显改善；重症肌无力与肌炎患者的定量肌力评分（MMT-8）大幅回升、QMG 评分显著下降。

最关键的客观影像学证据来自 18F-DPA-714 标记的 PET-MRI 融合显像。这种特异性靶向转位蛋白（TSPO）的分子影像技术能够精确反映中枢神经系统内小胶质细胞的活化程度。扫描结果显示，患者在治疗后仅 3 个月，颅内原本广泛存在的局灶性与弥漫性小胶质细胞活化（即慢性神经炎症的根源）发生了显著且全面的消退。这一直观影像直接证实了体内原位 CAR-T 能够扑灭深层神经炎症。

路线双雄会：慢病毒持久整合 vs mRNA 瞬时表达的自免分工

同济医院团队在神经自免领域的里程碑突破，并非中国科学家在 In Vivo CAR-T 领域的孤勇前行。早在 2025 年底，《新英格兰医学杂志》（NEJM）就曾刊登过中国团队研发的候选产品 HN2301 在系统性红斑狼疮（SLE）中的临床数据。

将这两项先后登顶 NEJM 的中国原创突破放在一起审视，我们可以清晰地看清当今全球 In Vivo CAR-T 赛道并驾齐驱的两大技术流派：慢病毒载体整合派与 mRNA-LNP 瞬时表达派。

第一大流派是以同济医院本次研究为代表的慢病毒载体（Lentiviral Vector）原位重编程。

慢病毒载体能够将设计的 CAR 基因稳定整合到患者宿主 T 细胞的基因组中。其最大优势在于长效性与深层渗透力：转导后的 T 细胞在体内增殖时能够将 CAR 分子稳定遗传给子代细胞，从而形成持久的活细胞免疫监控，特别适合攻克多发性硬化等病灶深藏于中枢神经、需要持续穿透血脑屏障维持压制的慢性进展性疾病。

第二大流派则是以 HN2301 以及国际顶尖机构（如宾夕法尼亚大学 Carl June 团队在《Science》上系统阐释的平台）为代表的 mRNA 脂质纳米颗粒（mRNA-LNP）递送系统。

这一流派通过在 LNP 表面修饰特异性识别 CD8 或 CD3 的抗体片段，使包裹着 CAR-mRNA 的纳米颗粒在静脉注射后精准靶向外周 T 细胞。由于 mRNA 在细胞质内翻译后会在数天至数周内自然降解，CAR 的表达具有严格的瞬时性与自限性。

这一特性的最大优势，在于彻底终结了化疗清淋预处理的必要性（Cy/Flu-Free）。在 HN2301 治疗的 5 例极重度狼疮患者中，患者完全没有接受任何环磷酰胺或氟达拉滨化疗，单次静脉滴注后体内迅速产生数天的功能性 CAR-T 细胞，将外周与肾脏中的致病 B 细胞清空，患者 SLEDAI-2K 评分平均暴跌高达 20 分，且全程未发生任何神经毒性或 3 级以上严重细胞因子风暴。

两大流派在自身免疫疾病中展现出清晰的互补分工：

• 对于外周血液与脏器受累为主、对化疗毒性极度敏感的全身性自免疾病（如红斑狼疮、干燥综合征），mRNA-LNP 的瞬时表达、可重复给药与免清淋安全性展现出极高的普适性；

• 对于病灶深植于中枢神经、需要跨越生理屏障进行持续组织驻留清除的神经自免疾病（如多发性硬化、脊髓炎），慢病毒原位重编程则提供了不可替代的深度穿透与持久保护。

图2：慢病毒持久整合与 mRNA 瞬时表达两大体内 CAR-T 流派全景对比

底层产业共识：中国 Biotech 为何能在 In Vivo 赛道率先撞线？

从 2017 年全球首款体外自体 CAR-T 获批，到如今 In Vivo CAR-T 连续登顶 NEJM，细胞与基因治疗正在经历一场深刻的底层范式跃迁。

过去十年来，细胞治疗一直被视作一种“复杂的医疗手术”——依赖专业医疗中心的单采血车间、定制化细胞制备工厂与重症监护团队。这种模式虽然在末线恶性血液肿瘤中创造了奇迹，但其沉重的工艺包袱和高昂的支付门槛，天然限制了其向广大慢性病门诊渗透。

In Vivo CAR-T 的核心价值，在于将“细胞治疗工程”直接降维为“可规模化量产的现货生物大分子”。药企生产的不再是因人而异的活细胞制品，而是可以在无菌车间标准化灌装、长期冷链储存、在普通门诊室直接开瓶静脉滴注的纳米颗粒或病毒制剂。

值得深思的是，为什么在全球 In Vivo CAR-T 的竞逐中，是中国团队率先在 NEJM 连续跑出震撼人心的临床 PoC 数据？

核心优势在于中国顶尖临床机构强大的转化医学执行力与全球领先的自身免疫队列。武汉同济医院、天津血液病医院等国家级临床中心不单沉淀了海量标准治疗无效的难治性自免患者，更建立了涵盖单细胞测序、超高灵敏分子影像、脑脊液微量分析在内的多组学评估体系。当海外前沿理论（如 Capstan、Sana 等 Biotech）仍多停留在灵长类动物模型或早期 IND 阶段时，中国临床团队已经敏锐地抓住了难治性患者的未被满足需求，以严谨的研究者发起的临床试验（IIT）率先完成了高质量的人体概念验证。

产业启示与未来 12 至 36 个月跟踪节点

伴随着同济医院 NEJM 研究的刊出，自身免疫细胞治疗的全球竞争格局已经正式进入代际交替的下半场。对于创新药研发企业、临床医生与产业投资者而言，以下三大维度的演进值得持续紧密关注：

1. 载体递送的体内特异性与脱靶脱毒安全：慢病毒载体的体内整合位点安全性（是否会导致插入突变与继发性 T 细胞淋巴瘤）、mRNA-LNP 的肝脏非特异性富集与免疫原性，依然是监管机构在推动该技术从 IIT 走向确证性注册临床（Pivotal Trials）时的审查核心。

2. 长期无药缓解与免疫重建的终极持久度：无论慢病毒还是 mRNA-LNP，在实现初始 B 细胞清空后，新生的 Naive B 细胞群能否长期维持自身免疫耐受、复发率与再次给药窗口如何确立，将决定该疗法能否真正兑现“一次给药、终身缓解”的免疫治愈承诺。

3. 免清淋现货技术对自免商业版图的重塑：当 In Vivo CAR-T 逐渐摆脱住院与化疗门槛，其在慢性病领域的竞争对手将不再局限于传统体外 CAR-T，而是将直接正面迎战 CD19/CD3 双抗、三抗以及 FcRn 抑制剂等现货生物制剂。谁能以更低的给药负担换取更彻底的疾病重置，谁就将主导未来千亿美元级的自身免疫医药市场。

从诺华体外 CAR-T 叫停引发的行业反思，到先声多抗出海展现的现货化追求，再到中国科学家在 NEJM 展示的体内原位重编程奇迹，自身免疫疾病的治疗范式正在被彻底重写。细胞治疗不再是昂贵复杂的末线挽救手段，一场以“体内原位生成”为核心的新工业革命，正在拉开序幕。