从失败半个世纪到三期阳性：mRNA 癌症疫苗是怎样做出来的

这两天，mRNA 癌症疫苗刷屏。热闹之外，最容易被忽略的一点是：这次走到 III 期阳性的，其实是一套从患者肿瘤样本出发的个体化生产系统。

一名患者手术切下肿瘤，样本被测序，算法从突变里挑出最多 34 个新抗原，再把这些序列编码进 mRNA，包进脂质纳米粒，最后和 PD-1 抗体一起用在术后防复发的时间窗里。新闻标题里出现的是“癌症疫苗”，真正值得拆开的，是这支针从哪里来、为什么过去做不成、又为什么这一次终于跑到了注册级临床。

2026 年 8 月 19 日，默沙东与莫德纳宣布，个体化新抗原 mRNA 疗法 intismeran（mRNA-4157 / V940）联合可瑞达（Keytruda，帕博利珠单抗），在切除后高危皮肤黑色素瘤辅助 III 期试验 INTerpath-001 中达到无复发生存和无远处转移生存终点。完整风险比、置信区间、亚组和总生存数据还没有公布，产品也尚未获批。

风险比缺席和监管边界，只是第一层判断。更往里看，问题会变成：癌症疫苗这条失败了很久的路，究竟怎样走到今天这一步。

癌症疫苗为什么失败了这么久

预防性疫苗之所以成功，是因为病毒或细菌通常有相对稳定的公共特征。免疫系统可以提前学习，等真正遇到病原体时再快速反应。治疗性癌症疫苗面对的不是这种问题。肿瘤已经发生，而且每个患者、每个肿瘤、甚至同一个肿瘤的不同分支都可能不一样。

过去很多癌症疫苗瞄准的是肿瘤相关抗原，也就是一些在癌细胞上表达更高、但正常组织里也可能存在的蛋白。这类靶点的好处是容易做成“一药多人”的现货产品；坏处也很直接：特异性不够时容易误伤，免疫原性不够时 T 细胞又打不动。很多项目最终卡在这里。

2010 年，美国 FDA 批准 sipuleucel-T（Provenge）用于转移性去势抵抗性前列腺癌。它是一种自体细胞疫苗：把患者自己的免疫细胞取出，在体外用前列腺癌相关抗原刺激后再输回去。关键 III 期 IMPACT 试验中，中位总生存 25.8 个月对 21.7 个月，死亡风险下降约 22%，但疾病进展时间没有拉开。

这件事给行业留下了一个复杂教训：癌症疫苗可以被做成药，也可以获批；但如果疗效幅度有限、制备复杂、成本高，它就很难成为一个可复制的平台。

新抗原把问题从“找公共靶点”改成“读这名患者”

后来，方向开始转向新抗原。

肿瘤在生长过程中会不断积累体细胞突变。有些突变会改变蛋白质的氨基酸序列，被细胞剪成短肽，再放到 HLA 分子上展示给 T 细胞。HLA 可以理解成细胞表面的一只托盘：它把细胞内部的片段端出来，让免疫系统检查。如果 T 细胞能认出其中的异常片段，这些片段就可能成为新抗原。

这和传统肿瘤相关抗原不一样。新抗原更接近“这名患者肿瘤自己的错误标记”，来自这名患者的肿瘤突变，而不是所有癌症共享的模糊路标。

2017 年，《自然》同期发表了两项很关键的人体研究。BioNTech 创始人 Uğur Şahin 团队给 13 例 III/IV 期黑色素瘤患者接种个体化 RNA 疫苗，每个人的疫苗都按自己的肿瘤突变清单设计，最多包含约 10 个新抗原片段。Dana-Farber 的 Ott、Wu、Hacohen 团队则用个体化肽疫苗，在另一组高危黑色素瘤患者里诱导出新抗原特异性 T 细胞。

这些研究样本很小，不能当成疗效已经被证明。它们真正改写的是可行性：从肿瘤活检、测序、预测新抗原，到做出一人一苗，人体里可以跑通。

但可行不等于容易。一个肿瘤可以有几十到上千个会改变蛋白质的突变，绝大多数并不会成为有效靶点。真正要筛的是少数几个问题：这段异常肽是否适合这个人的 HLA 呈递？有没有 T 细胞能识别？它是不是肿瘤主体都带着的克隆性突变，而不是只存在于一小撮旁支里？

从这一刻开始，癌症疫苗的竞争不再只是制剂工艺竞争，也变成了测序质量、抗原预测和临床场景选择的竞争。

图：Lumina Research 制作；机制依据：Sahin 等 2017 年、Ott/Wu/Hacohen 等 2017 年及公开综述。

mRNA 为什么适合“一人一批”

个体化新抗原路线天然带着一个麻烦：每名患者的抗原组合都不同。

如果用蛋白或长肽来做，每换一套序列就接近换一个产品。合成慢，装载信息有限，制剂调整也更笨重。对于术后高危患者来说，医生不可能无限期等待一支疫苗被做出来。

mRNA 的优势在这里变得很具体。它把抗原序列变成一段“指令”，不需要为每一个抗原重新生产复杂蛋白。测序和算法决定编码哪些序列，生产端把这些序列合成 mRNA，再通过脂质纳米粒或类似递送系统送入体内。进入细胞后，患者自己的细胞会把这段 mRNA 翻译成抗原，交给免疫系统学习。

莫德纳的 intismeran 采用脂质纳米粒递送，肌肉注射，一份制剂最多编码约 34 个新抗原。BioNTech 与基因泰克合作的 autogene cevumeran 也是个体化新抗原 mRNA 路线，但给药和递送方案不同，最多编码约 20 个新抗原。到今天为止，还没有头对头试验证明哪一种设计一定更好。

所以，“mRNA 癌症疫苗”不能只按新冠疫苗的经验去理解。新冠疫苗面对的是相对统一的病毒抗原；个体化癌症疫苗面对的是每名患者自己的肿瘤突变。mRNA 在这里的核心价值，是让“一人一批”有机会进入一套相对可复用的生产流程。

一支个体化疫苗具体怎样做出来

如果未来这类疗法真正进入临床，患者经历的不会是简单“打一针”。

第一步是取样。肿瘤被手术切除后，医生需要肿瘤组织，通常还需要一份正常样本或血液作为对照。目的很明确：把这个人天生就有的变异和肿瘤后来产生的突变分开。只有后者才可能成为肿瘤特异性的错误标记。

第二步是测序。莫德纳 2023 年官方 blog 披露，mRNA-4157 使用肿瘤 DNA 测序和 mRNA 测序数据。DNA 告诉我们突变在哪里；RNA 告诉我们这些突变有没有真正被读出来、做成蛋白。只看 DNA，不看表达，容易把肿瘤细胞根本不生产的候选突变也送进清单。

第三步是筛选。大量突变会被进一步过滤，只留下少数更可能被免疫系统看见的新抗原。这里要同时考虑 HLA 呈递、T 细胞识别概率，以及突变是不是来自肿瘤主体。算法的作用就在这里：帮助从大量候选里排序，而不是凭空决定疗效。

第四步是生产。入选序列被编码进合成 mRNA，再用脂质纳米粒包裹。每个人的 mRNA 内容不同，但合成、纯化、包裹、质控和放行尽量走相同流程。莫德纳把制造端协调系统称为 Maestro，用来跨临床运营、生产、质控和物流追踪每名患者的批次，并用排程算法安排生产时间线。这些仍是公司披露，不能等同于成本和产能已经被充分验证。

第五步是给药。INTerpath-001 中，intismeran 1 毫克每三周一次、最多 9 剂；可瑞达 400 毫克每六周一次、最多 9 个周期，总疗程大约一年。这只是试验方案，不是已获批用法。

这里真正难的地方在于时间。Sahin 2017 年那项研究中，从发现突变到开始接种的中位时间大约 103 天；到 2020 年代，公开材料里仍常见一到四个月的制造周期。晚期快速进展患者未必等得起。术后辅助场景之所以重要，就是因为肿瘤已被切除，病灶负荷低，给测序、生产和免疫启动留下了时间。

图：Lumina Research 制作；流程依据：莫德纳 2023 年官方 blog 与 INTerpath-001 试验设计。

为什么要和 PD-1 一起用

疫苗解决的是“让 T 细胞认出谁”。但在实体瘤里，认出目标并不等于能持续杀伤。

肿瘤微环境会用 PD-1 等检查点通路压住 T 细胞。PD-1 可以理解成 T 细胞表面的一道刹车；可瑞达这类 PD-1 抗体的作用，是把这道刹车松开一部分。个体化疫苗负责扩增能识别肿瘤的 T 细胞，PD-1 抗体负责减少这些 T 细胞进入肿瘤环境后马上功能耗竭的机会。

INTerpath-001 的难度就在这里。对照组用的是可瑞达单药，不是空白治疗。可瑞达已经是切除后高危黑色素瘤辅助治疗的重要标准之一。联合方案要证明的是：在已有免疫治疗基线上，个体化疫苗还能否再推一步。

前序数据来自 IIb 期 KEYNOTE-942。157 例完全切除后 IIIB-IV 期黑色素瘤患者中，五年随访显示联合组无复发生存风险比为 0.510，无远处转移生存风险比为 0.411，总生存风险比为 0.471，但置信区间跨过 1。换句话说，复发和远处转移方向明确，总生存还不能下结论。今天的 III 期新闻稿没有公布是否复现了类似幅度。

这层边界必须保留。III 期过线说明个体化新抗原 mRNA 已经来到注册级临床门口；风险比、亚组、安全性分级和总生存，仍要等会议数据。

先过线的为什么是术后黑色素瘤

INTerpath-001 不是随便选了一个癌种。

皮肤黑色素瘤突变负荷相对高，更容易产生可识别的新抗原；PD-1 抗体也早已在黑色素瘤中站稳脚跟。更关键的是疾病阶段：术后辅助治疗面对的是手术切除后的微小残留病灶，肿瘤负荷低于已经形成大肿块、免疫抑制更深的晚期肿瘤。

术后辅助场景的重要性，也能从 BioNTech 的数据里看到。Rojas 等 2023 年发表于《自然》的胰腺癌 I 期研究中，切除后患者接受 PD-L1 抗体、个体化新抗原 mRNA 疫苗和化疗。

16 名接受治疗的患者里，8 人诱导出新的高幅度新抗原特异性 T 细胞，中位随访 18 个月时有应答者尚未复发。胰腺癌通常被认为对检查点抑制剂不敏感，这项研究提示，在辅助场景里，新抗原疫苗可能让“冷肿瘤”也产生可测到的免疫应答。

但这个平台在更晚期场景并不顺利。BioNTech 与基因泰克的 IMCODE001 研究一线晚期黑色素瘤，autogene cevumeran 联合可瑞达对比可瑞达单药。公司 2025 年披露，无进展生存主终点未达到：中位 8.3 个月对 7.9 个月，风险比 0.79，区间跨过 1。免疫原性存在，不等于临床获益一定会兑现。

所以，INTerpath-001 的阳性更像是几件事同时对上了：肿瘤突变足够多，病灶负荷足够低，PD-1 已经有标准位置，制造周期也留得出来。它证明的是一个非常具体的组合，不能外推成所有癌症疫苗都已无条件成立。

图：Lumina Research 制作；依据：Merck/Moderna 新闻稿、KEYNOTE-942 与 BioNTech 公开资料。

个体化不是终点，可能只是先打开最难的一关

莫德纳与默沙东现在走在个体化新抗原 mRNA 的最前面。INTerpath 项目已经覆盖黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌和肾细胞癌等多项 II/III 期试验。平台天花板很可能由肺癌决定：肺癌人群更大，竞争更挤，生物学也更复杂。

BioNTech 的路线也提醒我们，未来不一定只有完全个体化一种形态。它一边推进 iNeST / autogene cevumeran 这类按患者突变定制的新抗原疫苗，另一边也做 FixVac 这类现货型共享抗原疫苗。BNT111 编码四种较常见的黑色素瘤相关抗原；BNT116 则面向非小细胞肺癌中频繁出现的共享抗原，目前公开进度仍以 I/II 期为主。

更现实的长期格局，可能是分层的：某些患者能用现货型共享抗原，某些人群适合模块化组合，高度异质或高风险患者再走完全个体化。完全个体化未必是终点，它更像是先把“最难做、最能证明技术深度”的那一关打开。

这对中国读者的启示也在这里。国内项目不需要把这次美国皮肤黑色素瘤的 III 期结果直接翻译成“我们也会很快追上”。真正要补的是能力：在中国人群 HLA 背景下把新抗原挑准，把手术标本到放针的周期压进术后治疗时间，把一人一批做成稳定的 GMP 生产，再选择适合中国患者谱系的瘤种和联合方案。尤其是中国黑色素瘤中肢端型、黏膜型比例更高，不能默认复制欧美紫外线相关皮肤黑色素瘤的效果。

这次真正改变了什么

到目前为止，真正被验证的是一层很具体的事：个体化新抗原 mRNA 疗法可以在超过一千人的 III 期辅助治疗试验中，相对于可瑞达单药达到无复发生存和无远处转移生存阳性。

这不等于产品已经获批，不等于总生存已经证明改善，也不等于所有癌种都会复制。它更像把一个长期被质疑的问题，从“是否做得出来”推到了“是否可以规模化、可及化、跨瘤种复制”。

癌症疫苗等到今天，靠的是几个条件同时成熟：测序能读出每名患者的突变，算法能筛出更可能被 T 细胞看见的新抗原，mRNA 能把不同序列放入统一生产流程，PD-1 抗体能为 T 细胞松开一部分刹车，术后辅助场景又给了它足够的时间。

这也是这则新闻真正值得写第二篇的原因。第一篇可以提醒大家不要被“癌症疫苗”四个字带跑，要等风险比和总生存。第二篇更应该讲清楚：它来自一条失败了半个世纪的路线；在终于选对靶点、平台和临床场景之后，“一人一批”第一次被推到注册级临床。

下一步，行业要回答的问题会更实际。医学会议上，III 期风险比和亚组到底有多漂亮？总生存会不会分开？肺癌 III 期能否复制？真实世界里，测序、生产、质控、物流和支付能否支撑这种高度个体化疗法？这些问题没有答案之前，mRNA 癌症疫苗还不能被称为“癌症被攻克”。但它已经足够重要，因为一个过去长期停留在想象里的方向，第一次有机会被当成治疗系统来检验。

写作说明

关键事实来自默沙东 2026 年 8 月 19 日新闻稿、ClinicalTrials.gov NCT05933577、KEYNOTE-942 的《柳叶刀》主分析与五年 JCO 随访、Sahin 等 2017 年和 Rojas 等 2023 年《自然》论文、Kantoff 等 2010 年《新英格兰医学杂志》sipuleucel-T 研究、BioNTech 对 IMCODE001 / BNT111 / BNT116 管线的公开披露，以及莫德纳 2023 年官方 blog《Advancing the Fight Against Cancer through mRNA & AI》。截至成稿，intismeran 尚未见 FDA、EMA 或 NMPA 批准文件，III 期风险比和总生存数据亦未公布。文中关于现货型、模块化和完全个体化三层格局的判断，属于 Lumina 产业推演，不是已被验证的临床结论。本文不构成投资建议，也不构成诊疗建议。

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