阿斯利康宣布终止 PD-1/CTLA-4 双特异性抗体 Volrustomig (MEDI5752) 联合化疗用于一线非小细胞肺癌的全球 III 期临床试验 (eVOLVE-Lung02)。独立数据监察委员会在 PD-L1 <1% 主要人群的中期分析中判定无法达标。这项涵盖 895 例患者的临床终止，揭示了肿瘤双抗研发中一个核心难题：通过双抗设计优化空间选择性，能否彻底克服 CTLA-4 靶点固有的全身自身免疫毒性？早期 1500 毫克剂量虽展现高缓解率，但伴随高比例的严峻毒性与停药率；后期将剂量下调至 750 毫克以改善安全性，却牺牲了靶点占有率，导致在面对“Keytruda 加化疗”这一一线标准方案时无进展生存期与总生存期优势不再。对比康方依沃西单抗（PD-1/VEGF，HARMONi-2 对照 Keytruda）与卡度尼利单抗（PD-1/CTLA-4，布局胃癌与宫颈癌）的路径，副靶点自身的安全性底色与适应症选择，决定了双抗分子最终的临床边界。

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在肿瘤免疫药物研发中，PD-1 与 CTLA-4 的联合阻断早已通过双单抗联合方案（如纳武利尤单抗联合伊匹木单抗）验证了机制上的协同效应。然而，CTLA-4 阻断带来的全身自身免疫不良反应（如严重肠炎、免疫性肝炎），显著限制了联合方案在临床上的广泛耐受性。

为了打破这种疗效与毒性的捆绑，双特异性抗体被赋予厚望。研发人员希望通过将 PD-1 与 CTLA-4 整合在同一个分子上，利用 PD-1 对肿瘤浸润 T 细胞的高结合力将药物带入肿瘤微环境，从而实现“局部阻断 CTLA-4、降低全身外周毒性”的分子工程学设想。

2026 年 8 月 17 日，阿斯利康的一则公告为这一设想在一线肺癌中的落地提供了最新的临床检验数据。

阿斯利康宣布停止评估 Volrustomig（研发代号 MEDI5752）联合化疗用于一线转移性非小细胞肺癌（mNSCLC）的全球 III 期临床试验 eVOLVE-Lung02。独立数据监察委员会（IDMC）在计划内中期分析中得出结论，在 PD-L1 表达小于 1% 的主要分析人群中，该联合方案达到无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）双主要终点的概率极低（Futility）。

这项试验在全球 25 个国家入组了 895 例患者，直接头对头对比 Pembrolizumab（帕博利珠单抗）联合化疗。

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剂量妥协：从 1500 毫克降到 750 毫克

Volrustomig 的分子结构是一个单价 PD-1、单价 CTLA-4 的双特异性抗体，并且对 Fc 段进行了功能沉默处理（三重突变减弱 FcγR 结合，消除 ADCC 效应）。

在早期的 Phase 1/2 剂量探索试验（NCT03530397）中，Volrustomig 曾展现出显著的肿瘤缩小信号。在 1500 毫克剂量下联合化疗治疗一线非小细胞肺癌，客观缓解率（ORR）达到约 50%。然而，高剂量的代价是极高的毒性比例：3/4 级免疫相关不良事件发生率超过 50%，特别是严重的转氨酶升高与免疫性肝炎，导致因不良事件暂停或终止治疗的比例达到 35% 至 45%。

对于需要长期给药的一线肺癌患者，过高的毒性停药率在临床注册中难以被接受。

为了改善患者的安全性与耐受性，阿斯利康在后续评估中将剂量下调至 750 毫克（部分探索降至 500 毫克）。在 750 毫克剂量下，3/4 级不良事件发生率确实显著下降，安全局势得以改善。阿斯利康也正是选定 750 毫克剂量，开启了最终的 III 期 eVOLVE-Lung02 试验。

但这引入了一个新的瓶颈：当剂量减半后，虽然安全性提高了，但 Volrustomig 对 CTLA-4 靶点的结合占有率也随之降低。

在一线非小细胞肺癌（尤其是 PD-L1 小于 1% 的人群）中，“Pembrolizumab 加化疗”已经建立了极高的疗效基线。当 750 毫克 Volrustomig 的 CTLA-4 结合效能不再处于饱和状态时，其相较于标准 Pembrolizumab 联合化疗的边际获益显著缩水，最终在中期分析中被判定为无法产生统计学显著差异。

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靶点底色：为什么双抗结构无法完全消除外周毒性

Volrustomig 的终止反映出双抗工程改造中的一个生理学约束：双抗可以改变药物在组织间的分配比例，但无法改变靶点本身的全身生理调控机制。

CTLA-4 主要在淋巴结等外周免疫器官的 T 细胞启动阶段发挥“刹车”作用。当双抗分子进入静脉血循环后，即使其设计偏向在 PD-1 高表达细胞附近结合，血流中的外周 T 细胞依然会接触到 CTLA-4 结合域。

如果在分子设计中维持高亲和力或给足剂量，外周 T 细胞就会被过度激活，诱发自身免疫毒性；如果通过降低给药剂量来换取安全性，肿瘤局部的 CTLA-4 阻断程度又不足以产生超越已有疗法的附加疗效。

这种“毒性与疗效高度重叠”的物理特性，使 PD-1/CTLA-4 靶点组合的临床剂量窗口变得异常狭窄。

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对比依沃西与卡度尼利：副靶点决定的安全空间

对比国内开发的其他双抗分子路径，可以更清晰地看出靶点选择对临床结局的影响。

首先是康方生物与 Summit 开发的依沃西单抗（Ivonescimab，PD-1/VEGF 双抗）。在 HARMONi-2 临床研究中，依沃西单抗单药在 PD-L1 阳性的一线非小细胞肺癌中头对头对比 Pembrolizumab 单药，取得了 PFS 风险比 0.51（p<0.0001）的优势。而在 HARMONi-6 研究中，依沃西单抗联合化疗在 1L 鳞状非小细胞肺癌中对比百泽安（Tislelizumab）联合化疗，24 个月 OS 率达到 64.7% 对 48.6%（HR 0.66，发表于 *The Lancet* 2026）。

依沃西单抗之所以能在一线肺癌中展现出临床优势，关键在于其副靶点是 VEGF。VEGF 作用于肿瘤血管重塑与微环境，抗 VEGF 治疗的不良反应主要表现为高血压、蛋白尿等可管理的血管相关事件，不会像 CTLA-4 那样诱发全身自身免疫风暴。这使得 PD-1/VEGF 双抗可以在给足剂量的同时保持良好的安全性。

其次是康方生物的卡度尼利单抗（Cadonilimab，PD-1/CTLA-4 双抗）。卡度尼利同样针对 PD-1 和 CTLA-4，且采用了 Fc 沉默设计。但在临床布局上，卡度尼利优先选择在宫颈癌（2L 获批）和胃癌（1L 获批）等对 CTLA-4 较为敏感、且既往免疫疗法存在未满足需求的领域切入，避开了在一线肺癌 PD-L1 低表达人群中直接迎战标准 Keytruda 联合化疗的沉重压力。

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冷肿瘤人群里的硬终点检验

在 eVOLVE-Lung02 试验中，阿斯利康选择的主要分析人群是 PD-L1 表达小于 1% 的患者。

在 PD-L1 阴性或低表达的“冷肿瘤”中，免疫单抗本身的疗效相对有限，患者的主要缓解很大程度上依赖于化疗组合。要在这个人群中证明双抗联合化疗显著优于单抗联合化疗，需要极其强劲且持续的免疫激活信号。

当 Volrustomig 750 毫克剂量无法提供足够的 CTLA-4 激活强度时，试验便难以在这一高难度人群中跨过统计学显著性的门槛。

同时需要看到，阿斯利康并没有终止 Volrustomig 的整体开发。公告指出，该药在宫颈癌（eVOLVE-Cervical）、头颈部鳞癌（eVOLVE-HNSCC）以及间皮瘤等其他肿瘤中的 III 期临床试验仍在按计划推进。这些瘤种的免疫微环境与表达特征与肺癌存在差异，其临床价值仍待后续数据揭晓。

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结语

阿斯利康 Volrustomig 在一线肺癌 III 期试验中的终止，为全球肿瘤双抗研发提供了一个清晰的参考样本。它表明双抗工程改造虽然能够优化分子分布，但无法彻底违背靶点本身的全身毒性规律。当副靶点具有强烈的自身免疫毒性时，剂量妥协往往会直接影响最终的疗效表现。

对于后续双抗与多抗药物的研发而言，科学评估副靶点的安全底色、理性选择适应症以及设定合理的对照组，依然是决定临床成败的核心因素。

*(本文所有临床试验编号、剂量数据、IDMC 结论及头对头对照药名称，均基于阿斯利康官方公告、ClinicalTrials.gov、Lancet 及 ESMO 披露数据核对落袋，详见 `evidence_table.csv`)*