《新英格兰医学杂志》首发：体内碱基编辑修改 PCSK9 基因，离“一次给药长期降脂”还有多远？

体检报告上那一栏“低密度脂蛋白胆固醇”偏高，是很多人都遇到过的事。真正麻烦的往往不是查出来，而是如何降下来以及降下去以后怎么保持住。

国家心血管病中心《中国心血管健康与疾病报告2024》用 ChinaHEART 近 300 万人群算过一笔账：成年人里，血脂异常的知晓率只有 11.7%，治疗率 10.1%，控制率 4.8%。大约二十个血脂已经异常的人里，才有一个真正把血脂控制住。这份报告还写着，中国心血管病现患人数仍在 3 亿上下，发病和死亡还没有掉头往下走。

不是没有药。最常用的是他汀，每天一片，管住肝脏合成胆固醇那一步。如果还不够，可以再加一类针剂：安进的依洛尤单抗（Repatha）、赛诺菲和再生元的阿利西尤单抗（Praluent），两周或一个月打一次；诺华的英克司兰（Leqvio）走的是另一种技术路线，一年只打两针。

这三种针针对的都是一种叫前蛋白转化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）的蛋白。肝细胞表面有一批受体，专门负责把血液里的低密度脂蛋白（LDL，也就是俗称的坏胆固醇）捞回肝里处理掉，而 PCSK9 的作用是把这些受体拆掉。所以把 PCSK9 压住，受体就能在细胞表面多待一会儿，血里的坏胆固醇自然降下来。这类药的降幅大致在 40% 到 60% 之间。

但它们有个共同点：药在，效果就在；药停了，PCSK9 会重新做出来，胆固醇也会回去。对病人来说，这意味着要么一直打下去，要么接受反弹。上面那组知晓、治疗、控制数字已经说明，能一直打下去的人并不多。

8 月 13 日印刷出版的《新英格兰医学杂志》上，礼来旗下 Verve Therapeutics 报告了另一条路的第一批人体数据：不去反复压制这个蛋白，而是一次输液，改掉负责生产它的那段基因。

一次输液，改的是肝细胞里的 PCSK9 基因

试验叫 Heart-2，药叫 VERVE-102，做法是给患者做一次静脉输液。

输进去的是两段 RNA，包在一种脂质纳米颗粒里。一段负责生产腺嘌呤碱基编辑器——一种能精确修改 DNA 上单个字母的蛋白；另一段负责把编辑器带到 PCSK9 基因的特定位置。编辑器在那里把一个 A 改成 G，这个位置正好是基因的剪接信号，改掉之后基因读不下去，蛋白也就做不出来。改动写在肝细胞的 DNA 上，细胞分裂时会传给下一代细胞。

颗粒表面还挂了一种叫 GalNAc 的分子，它能被肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体识别。这一步对入组人群格外重要：他们多数患有杂合子型家族性高胆固醇血症，LDL 受体本来就有缺陷，如果药物只能靠 LDL 受体进肝，效率会很低。

这个思路不是凭空来的。人群里本就有一小部分人天生带着 PCSK9 功能缺失的突变，他们一辈子胆固醇偏低，冠心病也明显更少，并没有因此出什么大问题。研究者想做的，就是用一次编辑，尽量把这种天生的状态复制到病人身上。

要让这件事站得住，得同时满足三件事：改动写在 DNA 上，一次给药就够，而且安全性明显好过上一代。至于降脂效果能在人体里维持多久，现在看到的最长时间是 18 个月。

最高剂量组 7 人，坏胆固醇从 128 降到 51

Heart-2 招了 35 人，年龄 18 到 70 岁，都已在服用自己能耐受的最大剂量口服降脂药，坏胆固醇仍不低于 70 毫克/分升。他们要么是杂合子型家族性高胆固醇血症患者，要么有早发冠心病。

35 人分成六个剂量组，从每公斤体重 0.3 毫克 RNA 递增到 1.0 毫克，每人只打一次。数据截止 2026 年 2 月 27 日。论文里报的降幅，是从第 28 天起到每人最后一次随访的平均数，不是某一次化验碰巧看到的最低点。

最高剂量组 7 人，血里的 PCSK9 蛋白平均下降 88%，坏胆固醇从 128 降到 51 毫克/分升，绝对值少了 78，平均降幅 62%。标题里那个“降 62%”，指的就是这 7 个人的平均值，不是 35 个人人人如此。往下几个剂量组，PCSK9 降幅从 51% 排到 77%，坏胆固醇降幅在 9% 到 51% 之间。剂量越高，效果大体越好，但不是每一档都整齐往上走：0.7 毫克/公斤那一组 8 个人，PCSK9 已经少了 64%，坏胆固醇却只掉了 33%，因为他们进组时的坏胆固醇本来就是六档里最低的，只有 105。研究者还做了一个分析：如果不按体重折算，而是按每人实际输进去的 RNA 总毫克数来看，和降幅的关系更清楚。以后怎么定剂量，可能还要再调。

拿 62% 和现在的药比：前面提到的抗体和干扰 RNA 药物，降幅在 40% 到 60% 之间。论文作者把自己的结果放进了这个区间，没有说谁更好。35 人的 I 期，本来也不能拿去跟几万人的三期研究比。

安全性方面，35 人全部完成给药，无人退出，没有出现必须停药、停试验的毒性，也没有死亡。20% 的人出现输液相关反应，都是轻中度。3 人的谷丙转氨酶升到正常上限的 2.0、2.2 和 2.4 倍，第 3 到 4 天最高，第 8 天回到两倍以下。唯一一例严重不良事件，是低剂量组一名有胃食管反流和滑动型裂孔疝的受试者，大约两周后吸入性肺炎，住院一天出院，负责这名患者的研究者认为和药物无关。

这些数字要和给药当天的安排放在一起看。所有人在输液前一天和当天都用了地塞米松和抗过敏药，并且至少住院观察两天。“没有出现严重毒性”是在这样保护下取得的，并不等于打完就能直接回家、肝功能完全没事。

安全性是这一代药最关键的改进，而它来自一次失败。这家公司的上一代药 VERVE-101 用的是相同的编辑思路，却在人体试验里出现输液反应、肝酶升高和血小板下降，项目因此停下。作者在讨论里写得很直接：体内编辑引起的急性毒性，主要原因往往是把药送进肝脏的脂质颗粒，而不是编辑器本身。VERVE-102 换了配方，又加上 GalNAc，这些反应就明显轻了。团队没有回避上一代的问题，而是把原因写进了论文。他们也写明，这还只是初步观察。

已经在人身上做的，目前都还停在 I 期

单看一篇论文容易看偏。把体内基因编辑用在心血管血脂靶点上，全球公开已经在人身上做试验的，现在都还停在 I 期，没有一个进入三期。

Verve（礼来全资）已经进人体的是两条。 VERVE-102 打 PCSK9，就是本文这一个，已获 FDA 快速通道资格；VERVE-201 打 ANGPTL3，面向难治性高胆固醇血症和纯合子型家族性高胆固醇血症，和 102 用的是那套脂质颗粒，所以 102 换配方之后安不安全，201 也会一起受影响。另有一条 VERVE-301 打 LPA 基因，针对脂蛋白(a)——脂蛋白(a) 至今没有获批药物，却影响全球大约两成人口的心血管风险——公开资料仍显示还没开始人体试验。

CRISPR Therapeutics 两条，用的是切断基因的 CRISPR，不是只改一个字母的碱基编辑。CTX310 打 ANGPTL3：2025 年 6 月披露的前 10 例里，最高剂量 0.8 毫克/公斤组有人甘油三酯最多掉到 82%、坏胆固醇最多掉到 86%；同年 11 月更完整的 I 期里，最高剂量组平均下来，甘油三酯降 55%、坏胆固醇降 49%。没有出现临床上需要担心的肝酶变化。CTX320 打 LPA，仍在 I 期试不同剂量，公司称这一阶段脂蛋白(a) 最多降过 73%，更完整的数据还要等 2026 年更新。

中国这边是尧唐生物的 YOLT-101，和 VERVE-102 最像：都用腺嘌呤碱基编辑，都用带 GalNAc 的脂质颗粒，都瞄准肝里的 PCSK9。今年在《自然-医学》报告了杂合子型家族性高胆固醇血症患者的 I 期中期结果：6 人，最高剂量组 3 人，24 周时 PCSK9 下降 74.4%、坏胆固醇下降 52.3%。2024 年 8 月，信立泰以总金额约 10.35 亿元拿下内地开发和上市销售的权利。

把这几组数放在一起看，有两点比“谁的百分比更高”更值得记住。第一，人都很少——最大的 Heart-2 也只有 35 人，YOLT-101 只有 6 人，CTX310 早期披露是 10 人。这个阶段的百分比上下跳得很厉害，拿来比谁更强，意义不大。第二，大家都停在 I 期，都还没有证明能少发心梗或中风，也都要回答那个问题——基因改完以后很难改回去，长期安不安全，现在还没法下结论。

礼来最多出 13 亿美元，后一截钱要等三期开打才给

2025 年 6 月 17 日，礼来宣布收购 Verve Therapeutics。条款值得看一眼：每股先付 10.50 美元现金，另外最高再加每股 3.00 美元，要满足条件才给。先付的部分合计约 10 亿美元，全给齐最多约 13 亿美元。

后一截钱的条件是：十年内 VERVE-102 三期临床打到第一位患者。

3 美元对上前面的 10.50 美元，大约占全部对价的两成多。礼来愿意先为这个平台付 10 亿，但剩下那笔钱，要等这药真的走进三期才给，而且给自己留了十年。买方自己也没假设这件事很快就会发生。

这比空口说“前景很好”实在得多。合同怎么写，就把风险写在哪一步。

缺的不是降脂数据，是会不会少发心脏病

如果一次编辑能让坏胆固醇长期维持在低位，意义和现在的针剂不一样。作者按以往遗传学和流行病学研究推算过：78 毫克/分升的降幅如果能维持 20 年，多数高胆固醇患者得动脉粥样硬化性心血管疾病的风险可能下降一半以上。

但这是纸上的推算，不是这 35 个人已经少发了心梗。天生带 PCSK9 缺失突变的人，低胆固醇从出生就开始；而这次编辑的效果，目前最长只观察到 18 个月，35 人里只有 15 人随访满一年。试验是从低剂量往高剂量加的，跟得最久的反而是低剂量组，最高剂量那 7 人观察时间最短。

还有几个问题这篇论文没有回答。编辑有没有改错别的地方，人体里没有直接测过；临床前筛查用的细胞大多来自白人供体，入组的人也以白人为主。按监管要求，所有受试者还要再随访，合计 15 年。这种改完不容易改回去的治疗，安全观察本来就要按十几年算。

礼来在 2026 年 5 月说，计划年内启动 II 期。Heart-2 本身还会继续招人，最多到 85 人。接下来一年，这个方向有三处值得看：VERVE-102 的 II 期会不会按时开、最高剂量组的降脂能不能稳住；CTX320 更完整的脂蛋白(a) 数据会是什么；以及尧唐的 YOLT-101 会不会把 6 个人扩到更有说服力的规模。

这才是这项临床突破真正值得关注的地方。现有的降脂方案中，无论是每日口服他汀还是定期注射抗体与 siRNA 药物，均停留在“暂时代谢压制”层面，停药后指标容易出现反弹。VERVE-102 验证的是“DNA 层面一次改写”的科学可行性，最高剂量组 7 人展现出了 62% 的 LDL-C 降低，最长 18 个月的随访中保持了疗效的平稳。

然而，科学的严谨要求我们清醒看待其局限：这仍是一项仅包含 35 例受试者的 I 期早期试验，最高剂量组仅有 7 人，尚未获得终点心血管获益（少发心梗/中风）的硬证据。前代药物因递送毒性暂停的教训提醒我们，基因编辑的长期安全性和靶向特异性仍需长达 15 年的追踪来验证。

体内碱基编辑技术在心血管领域的探索，第一次用临床数据展现了“源头调控”的可能性。后续真正的考验，在于未来的 II/III 期大规模临床试验能否在证明长期安全性的同时，将这种生物标志物层面的降低真正转化为临床终点的获益。

写作说明

本文开头的知晓率、治疗率和控制率，取自国家心血管病中心《中国心血管健康与疾病报告2024》对 ChinaHEART 近 300 万人群的分析。临床试验部分依据 Vafai 等发表于《新英格兰医学杂志》2026 年第 395 卷 648-659 页的论文（Heart-2 试验，注册号 NCT06164730），礼来与 Verve Therapeutics 的收购公告（2025 年 6 月 17 日），CRISPR Therapeutics 关于 CTX310 / CTX320 的公开进展（含 2025 年 6 月、11 月及 2026 年 1 月更新），以及尧唐生物 YOLT-101 的公开 I 期数据与信立泰授权公告。Heart-2 为开放标签、单次剂量递增试验，非预设中期分析，未做正式统计检验，无心血管结局数据。吸入性肺炎由中心研究者判定与药物无关。II 期启动时间以公司公开表述为准，截至本文完成时未见已入组声明。VERVE-301 公开资料仍显示尚未开始人体试验，未计入“已经在人身上做、停在 I 期”的范围。跨项目数据来自不同试验设计与人群，不构成直接比较。本文不提供医疗建议。

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