中国团队开发出能感知血糖的益生菌, 发表在顶刊Nature：离糖尿病新疗法还有多远

GLP-1，中文全称胰高血糖素样肽-1，是人体自己会分泌的一种肠道激素。吃完饭，血糖升高，小肠里一种叫 L 细胞的感应细胞会把它释放出来，催着胰岛素分泌，同时压住另一种会升血糖的激素，血糖就慢慢回落。

过去几年，很多人第一次认真记住这个名字，并不是因为糖尿病，是因为减重。司美格鲁肽、替尔泊肽，还有一批正在推进的口服小分子，都是模拟这条通路做出来的药，让 GLP-1 从内分泌科医生熟悉的专业词，变成了全社会都听过的名字。它们确实改变了糖尿病和肥胖治疗。

问题是，这些药终究是"外来的"：有人不想长期打针，有人剂量上去以后胃肠道反应明显，有人担心和胰岛素合用时的低血糖。更底层的一点是，它们进入身体以后主要按给药方案走——一天一次，一周一次，或者固定时间口服，不会像人体自己的 GLP-1 那样，只在血糖真正升高的时候才出现，血糖一回落就随之降解。

华东师范大学叶海峰团队刚发表的这篇 Nature 论文，走的是另一条路：让治疗更接近这种"血糖来了才出手"的生理节奏。

十多年前，他们先用光指挥细胞

最直观的做法，是继续改药——把半衰期做长，把给药频率降下来，把口服吸收做出来，把受体选择性调得更好。过去十几年，GLP-1 药物主要就是沿着这条路往前走。

合成生物学给出的是另一个答案，不在药物分子本身，而是问：能不能让活细胞在身体里感知一个信号，然后在需要的时候产生治疗分子？

这个想法不是今年才出现。2011 年，叶海峰还在苏黎世联邦理工学院 Fussenegger 组时，就做过一套光控系统：把能感光的蛋白装进哺乳动物细胞，蓝光一照，细胞开始表达 GLP-1。把这些细胞植入糖尿病小鼠体内，再用光纤或透过皮肤给光，血糖波动可以被压下来。这个实验很漂亮，但它需要人从外面给光，也要把工程细胞放进身体。

2016 年，思路继续往前推：谢明琪、叶海峰和 Fussenegger 在 Science 发表设计细胞工作，细胞可以感知葡萄糖，糖高时启动转录，释放胰岛素或 GLP-1，1 型和 2 型糖尿病小鼠都看到了效果。这比蓝光更接近人体自己的逻辑，但它仍然绕不开移植细胞。

后来，远红光、茶多酚等外源控制方式也被尝试过。叶海峰团队在采访里说过，这些系统的共同限制很清楚：有的要外界发指令，有的要把细胞植入体内。

*图片来源：论文首页截图，Guan, Kong, Gao et al., Nature (2026)，见文末参考文献1*

8 月 12 日发表的这篇 Nature，是同一个问题的下一版答案：如果不植入细胞，也不让人按按钮，能不能让一株口服菌在肠道里根据葡萄糖变化释放 GLP-1？团队的方案，是把感应系统装进一株经过基因改造的益生菌——它能在进入人体后自动感知血糖变化，并在血糖升高时释放 GLP-1。这不是凭空冒出来的"全新疗法"，而是十多年合成生物学工作的延续。

这篇 Nature 到底做了什么

团队把这株改造菌命名为 GIFT。它的底盘是大肠杆菌 Nissle 1917，一株有较长益生菌使用历史、也被一些活体生物药项目用作底盘的菌株。

*图片来源：论文 Figure 1a，Guan, Kong, Gao et al., Nature (2026)，见文末参考文献1*

团队给它装了两样东西。第一样是葡萄糖感应系统，来自恶臭假单胞菌里的 HexR 调控逻辑：没有葡萄糖代谢信号时，HexR 压在 DNA 上，后面的基因读不出来；葡萄糖进入代谢后产生 KDPG 这类中间物，HexR 松开，基因开始表达。团队把这套逻辑搬进 Nissle 1917，反复调整启动子、结合位点和核糖体结合位点，最后得到的版本，在葡萄糖低于 5 毫摩尔/升时基本不启动，超过 10 毫摩尔/升时明显上升。

10 毫摩尔/升靠近糖尿病诊断里随机血糖或糖耐量试验 2 小时 11.1 毫摩尔/升的标准，不是空腹血糖标准——空腹诊断线是 7.0 毫摩尔/升。

第二样是 GLP-1 载荷：糖信号上来，工程菌开始表达一段缩短的人 GLP-1；糖信号下去，表达降下来。小鼠实验里，工程菌在高血糖小鼠肠道中发光，正常小鼠里基本不亮；灌糖后亮，糖下去后暗，再灌糖又能亮。细菌不是一直生产 GLP-1，而是跟着葡萄糖信号调整表达——这是这篇论文和以往同类工作最直接的区别。

为什么它能发表在 Nature

单独让细菌产 GLP-1，并不新。2014 年已经有人用乳酸菌口服递送 GLP-1，在小鼠里观察降糖；2015 年，有团队用共生菌持续分泌全长 GLP-1，试图让肠上皮细胞变得更像能分泌胰岛素的细胞；2021 年，南昌大学陈廷涛、辛红波团队用乳酸菌 MG1363 持续分泌 GLP-1，高脂饮食小鼠体重下降，糖耐量改善；2025 年，又有团队把大肠杆菌 Nissle 1917 改造成持续产 GLP-1 的菌，1 型和 2 型糖尿病小鼠都看到了降糖。

GIFT 没有从零开辟"细菌产 GLP-1"这个方向，它要证明的是另一件事：细菌能不能按血糖高低，自己决定什么时候该产、什么时候该停。

这篇论文能站住，不只是因为设计巧妙。团队做了多种糖尿病小鼠模型，包括 db/db 小鼠、高脂饮食模型、高脂加链脲佐菌素模型，连续给药后，血糖、糖耐量、胰岛素抵抗和部分代谢指标都有改善。它也没有停在小鼠——自发 2 型糖尿病食蟹猴单次口服后，血清 GLP-1 和胰岛素升高，血糖下降，作用大约维持三天；每三天一次、连续五周，糖耐量和胰岛素抵抗指标改善，长程实验大约 5 只猴。

它还处理了口服活菌一个很现实的问题：菌怎么在肠道里停留，又怎么排出去。小鼠里，单宁酸和泊洛沙姆包被以后，肠道停留时间从大约 8 小时延到大约 36 小时；停药 5 天后，粪便里菌量降到定量限以下——它不是永久定植，短暂停留让风险更可控，但也意味着它更像一种需要反复口服的活菌制剂，未来如果进入人体，还会遇到制剂、生产、冷链、批间一致性这些问题。

它的优势在哪里

这篇论文最值得看的，不是"降糖"两个字——这件事已经被成熟药物反复证明。GIFT 想证明的是另一件事：口服活菌能不能在肠道里提供一种更低外周暴露、随糖变化的 GLP-1 信号。

论文里的药代结果支持这个方向。口服后两小时，门静脉里的 GLP-1 高于外周血，它更像先在肠道和门脉这一圈发生作用，再有一部分信号进入全身——这和打针把高浓度 GLP-1 类似物直接送进血液，不是一种暴露方式。

论文还做了小鼠里的司美格鲁肽对照：GIFT 组外周 GLP-1 峰值大约 40 到 250 皮摩尔，司美格鲁肽组大约 6000 到 12000 皮摩尔，差了几十到几百倍；GIFT 外周暴露低，仍然有降糖效果；司美组在数小时内出现 IgE、降钙素、转氨酶、IL-6 和干扰素 β 等急性信号，GIFT 组轻得多；和甘精胰岛素联用时，司美组低血糖事件增加，GIFT 组没有看到额外增加。

这些结果可以说明一个动物阶段的方向：低外周暴露、肠道局部释放、随糖变化表达，可能会带来和现有 GLP-1 药物不同的安全和给药窗口。

但小鼠里的急性指标，不能推出人体安全性。GIFT 在动物身上显示出一种不同的 GLP-1 给药方式，很值得往下做，但它和司美格鲁肽还不在同一个临床证据层级上——司美格鲁肽已经走过上万人的随机临床试验和真实世界使用，GIFT 还没有进入第一位人体受试者。

离患者还有哪几步

如果这株菌要走向病人，前面至少还有几道坎。

第一，菌株本身要重做。现在的回路还在质粒上，而且带抗生素抗性标记——质粒适合快速搭系统，不适合直接作为人体候选产品。论文作者自己也写得很清楚，后续需要做染色体整合，拿掉抗性标记。

第二，Nissle 1917 自己带着风险。这株菌虽然有很长的益生菌使用历史，但它带有 pks 岛，可以产生与 DNA 双链断裂相关的大肠杆菌素，2006 年 Science 就报道过这类风险。GIFT 作者把敲除这段基因岛写成下一步安全改造——市面上有 Nissle 益生菌，不等于转入外源感应回路和 GLP-1 以后，它仍然可以按普通食品来理解。

第三，对照还要补。2021 年 Joslin 糖尿病中心的研究显示，野生型 Nissle 1917 本身在小鼠里就能降低一点餐后血糖峰，而且不是靠直接吃掉葡萄糖。GIFT 的小鼠实验用了只发光、不产 GLP-1 的对照菌，但猴子长程实验没有加入只给空底盘菌、不产 GLP-1 的对照组——5 只猴看到的改善，有多少来自 GLP-1，有多少来自 Nissle 底盘本身，还需要更干净的实验来拆。

第四，监管分类没那么简单。活的转基因细菌进入人体，不是普通保健品，更接近活体生物药：美国会涉及 CBER 的活体生物制品路径，中国也会面对药品审评和转基因微生物管理问题。团队采访里提到，希望两年左右拿到 FDA 一般公认安全认定，以保健品形式上市，这个说法听起来近，但和论文里"还要改菌株、验证长期安全、不能直接进临床试验"的表述并不在同一层——对患者和产业读者来说，后一句更该被记住。

第五，是人体本身。同类活菌药已经走到过人体：Synlogic 把工程化 Nissle 1917 做成苯丙酮尿症活菌药 SYNB1618/SYNB1934，2018 年临床前工作发在 Nature Biotechnology，后来推进到一期、二期临床；2024 年 2 月，关键性的三期试验因为不太可能达到主要终点被叫停，公司大幅收缩——不是安全出了事故，是疗效没有兑现到统计学要求的程度。这是留给 GIFT 的一个清醒参照：菌能在实验室里做出来，只是起点，到了人身上，它要在复杂肠道环境里稳定工作，产生足够、可重复、可控的效果，还要证明长期安全，同一类底盘走得最远的一次尝试，最终倒在了这一步。

Lumina 判断：这篇论文该鼓励，该走的台阶一步都不能少

它把一个做了十多年的合成生物学问题，从光控细胞、移植细胞，推进到口服工程菌，又用小鼠和少量非人灵长类数据证明，这套设计在动物身体里真的能工作——这是实打实的推进，不是纸面上的设想。

临床上，GLP-1 已经有成熟药物。GIFT 要回答的是另一组问题：工程菌能不能在人肠道里按糖变化稳定释放，能不能长期安全，能不能在真实患者身上带来足够获益。这几件事，现在还没有答案。

下一步该看的，是菌株能不能完成染色体整合、pks 岛是否敲除、猴子实验能不能补上空底盘对照、人体试验何时启动，以及一旦进入人体，驻留、排出、局部和全身 GLP-1、低血糖、免疫原性、肠道菌群影响这些指标能不能被清楚量出来。这些台阶一级一级走完，GIFT 的科学设计才可能变成临床价值。

现在，它是一项值得继续追踪的动物阶段研究。真正决定它能走多远的，不是这篇论文写得漂不漂亮，是接下来几年里，它能不能在人身上，把动物身上看到的这套开关，原样做出来。

写作说明

本文依据已发表论文、公开采访和公开报道写作，不提供医疗建议，不评价在研菌株是否有效，也不对任何产品路径作推荐。GIFT 尚未进入人体临床试验。文中论文截图与机制示意图均引自参考文献1，仅作科普说明用途，图片来源已在图下单独标注。

主题检索词

#糖尿病 #GLP-1 #合成生物学 #工程益生菌 #活体生物药 #华东师范大学

参考文献

1. Guan N, Kong D, Gao X, et al. Glucose-responsive probiotics for glycaemic modulation in mice and monkeys. *Nature* (2026). doi: 10.1038/s41586-026-10909-6

2. Ye H, Daoud-El Baba M, Peng R-W, Fussenegger M. A synthetic optogenetic transcription device enhances blood-glucose homeostasis in mice. *Science* 332, 1565-1568 (2011). doi: 10.1126/science.1203535

3. Xie M, Ye H, Wang H, et al. β-cell-mimetic designer cells provide closed-loop glycemic control. *Science* 354, 1296-1301 (2016). doi: 10.1126/science.aaf4006

4. Gao X, Jin X, Liu M, et al. Designer probiotic-based living drugs for uric acid homeostasis control in hyperuricemic mice and rats. *Cell Reports Medicine* 6, 102379 (2025). doi: 10.1016/j.xcrm.2025.102379

5. Wang L, Chen T, Wang H, et al. Engineered bacteria of MG1363-pMG36e-GLP-1 attenuated obesity-induced by high fat diet in mice. *Frontiers in Cellular and Infection Microbiology* 11, 595575 (2021). doi: 10.3389/fcimb.2021.595575

6. Luo J, Fang Y, Qi Z, et al. Administration of a next-generation probiotic *Escherichia coli* Nissle 1917-GLP-1 alleviates diabetes in mice with type 1 and type 2 diabetes. *Canadian Journal of Infectious Diseases and Medical Microbiology* 2025, 6675676 (2025). doi: 10.1155/cjid/6675676

7. Chavkin TA, Pham LD, Kostic A. *E. coli* Nissle 1917 modulates host glucose metabolism without directly acting on glucose. *Scientific Reports* 11, 23230 (2021). doi: 10.1038/s41598-021-02431-8

8. Isabella VM, Ha BN, Castillo MJ, et al. Development of a synthetic live bacterial therapeutic for the human metabolic disease phenylketonuria. *Nature Biotechnology* 36, 857-864 (2018). doi: 10.1038/nbt.4222

9. Duan FF, Liu JH, March JC. Engineered commensal bacteria reprogram intestinal cells into glucose-responsive insulin-secreting cells for the treatment of diabetes. *Diabetes* 64, 1794-1803 (2015). doi: 10.2337/db14-0635

10. Nougayrède JP, et al. *Escherichia coli* induces DNA double-strand breaks in eukaryotic cells. *Science* 313, 848-851 (2006). doi: 10.1126/science.1127059

11. Synlogic. Decision to discontinue Synpheny-3 study (2024-02-08). https://investor.synlogictx.com/news-releases/news-release-details/synlogic-announces-decision-discontinue-synpheny-3-study-and

12. 江庆龄. 十年"驯"菌，他们送给糖尿病患者一份"礼物". *中国科学报* (2026-08-13). https://news.sciencenet.cn/htmlnews/2026/8/569743.shtm