对话 Aviv Regev：重构基因泰克，算力与干湿闭环如何击穿新药研发“反摩尔定律”？（下）

在旧金山南湾的基因泰克（Genentech）园区，每天清晨，当研发负责人阿维夫·雷格夫（Aviv Regev）步入办公大楼时，大楼里展示着真实患者的照片——其中一位是 Renita，她曾在这里接受针对 HER2 阳性乳腺癌的靶向治疗。

在基因泰克长达近半个世纪的历史中，这栋大楼见证了现代生物制药工业的每一次里程碑：从 1976 年人工合成重组人胰岛素，到人类首个重组单克隆抗体药物的商业化诞生，再到赫赛汀（Herceptin）、美罗华（Rituxan）改写全球肿瘤治疗史。仅在 2022 年，这家跨国巨头研发出的创新药物，就治疗了全球超过 1400 万名重症患者，全球常年运转着 700 多项临床试验。

然而，在这座被全球生物医药界奉为圣殿的工业航母中，雷格夫面对的却是一组极其冷酷、甚至让最顶尖的工程师与科学家感到窒息的统计学赔率：

开发一款全新机制的创新药，平均耗时超过 10 年，耗资数十亿美元；而在跨过所有严苛的实验室筛选进入人体临床试验后，依然有超过 90% 的候选分子以失败惨淡收场。

在科技行业的大会上，人们每天都在欢呼大语言模型（LLM）算力的指数级跃迁和软件产品的极速迭代。对比之下，现代生物医药工业却在过去半个世纪深陷著名的“埃鲁姆定律”（Eroom's Law，即反摩尔定律）——每投入 10 亿美元研发费用所能产出的获批新药数量，每隔九年就惨遭腰斩。

“当你听到科技行业那些不可思议的连续成功时，再回看制药界，你会感到既嫉妒又极其挫败（very jealous and very frustrated）。”雷格夫在一次面向全球科技界的演讲中坦陈。

但正如她在上半生探索微观生命系统时所坚守的心智一样，她没有回避这种挫败感。2020 年年中，这位在学术象牙塔登峰造极的计算生物学先驱，毅然放下哈佛与 MIT 的教职，穿过北美大陆西行旧金山，出任基因泰克执行副总裁兼研发总舵手（Head of gRED）。

她要在这家拥有 13,500 名科学家与员工的百亿级工业巨舰上，启动一场前所未有的范式手术：用计算生物学、生成式 AI 与高通量实验构筑的“干湿闭环”，去正面撞击并击碎阻碍人类新药研发数十年的“90% 失败率之墙”。

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一、尺度的灾难：为什么穷举实验注定破产？

要理解雷格夫在基因泰克推行的战略变革，首先必须看清现代药物研发究竟被卡在怎样的物理死局中。

在很多跨界进入医药领域的计算机工程师眼里，药物研发似乎可以简化为一套搜索与优化算法：给出一个疾病靶点，然后在一个巨大的化学或蛋白质分子库里寻找最优解。

但在真正掌舵工业管线的雷格夫看来，这种认知彻底低估了生物系统的“维度灾难”。

首先，是药物设计候选空间的无限性。 在传统化学小分子领域，具备成药潜力的类药分子理论空间高达 $10^{60}$ 种——这一数字甚至远超整个银河系中所有原子的总和；而在大分子生物药领域，仅考虑由氨基酸序列构成的治疗性抗体，潜在的变异空间就有 $20^{32}$ 种以上。

其次，是生命调控网络遭遇的“组合爆炸”（Combinatorial Explosion）。 长期以来，生物医药界习惯于一种线性的单靶点思维：找到一个过度表达的致病基因，设计一个抑制剂去阻断它。然而，随着人类对复杂疾病认知的深入，科学家们发现癌症、神经退行性疾病和自免疾病往往由成百上千个微弱异常的基因调控网络共同驱动。单点阻断往往会迅速被细胞代偿或耐药旁路瓦解，未来必须走向多靶点协同干预。

但哪怕仅仅往前多迈一步，物理现实就会立刻崩塌。

在全美医学院院士大会（NAM）的讲台上，雷格夫曾给在座的顶尖医学专家算过一笔极其震撼的物理账： 人体基因组拥有约 20,000 个蛋白质编码基因。如果研究人员想要在实验室里系统性测试“任意 5 个基因协同扰动”对细胞生理状态的影响，需要穷举测试的组合数量是 $10^{21}$ 个。

$10^{21}$ 是一个怎样的概念？ 人体全身的细胞总数大约只有 $10^{13}$ 个（约 37 万亿个）。这意味着，哪怕把地球上所有人类身体里的全部细胞都抽调出来作为培养皿试剂，耗尽全球所有实验室的产能，也远远无法穷举完这 20,000 个基因的 5 基因组合空间。

“哪怕把搜索范围压缩到最谦逊的尺度：假设我只研究免疫细胞对特定炎症刺激（LPS）的反应，前期单基因筛选已经把关键基因从 2 万个大幅缩减到 600 个。哪怕只测试这 600 个基因的两两配对，也有 18 万种双基因组合，需要消耗 1800 万个单细胞实验。”雷格夫指出，“这在单个实验室里虽然勉强可以做，但如果换一种细胞类型、换一种微环境病理条件，实验量又会再次暴增。纯粹依靠湿实验试错的穷举法，在物理上注定破产。”

在深不见底的高维未知空间面前，如果人类依然依赖传统药企“合成一批分子、上板筛一批、失败再换一批”的线性试错模式，新药研发的成本与周期将永远无法摆脱反摩尔定律的重力撕扯。

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二、破局四杠杆：以人类为模式生物，重构工业乘数

面对 $10^{21}$ 的组合深渊，常规的修修补补毫无意义。雷格夫在接掌基因泰克之初，就向全公司研发体系明确确立了四大不可动摇的“乘数杠杆”（Multiplicative Levers）：

1. 以人类为模式生物（Human as the Model Organism）

在传统新药发现中，绝大多数早期靶点验证依赖于转基因小鼠、大鼠等动物模型。但无数跨国药企血淋淋的临床失败反复证明：小鼠从来不是缩小版的人类。在动物模型上呈现出惊人抗肿瘤活性或认知改善的分子，推向人体临床后往往因为靶点组织分布、免疫应答或代偿通路的根本差异而溃败。

雷格夫推动的核心转向，是充分利用单细胞测序、空间转录组与人类遗传学大队列，直接从真实人类患者的病理组织样本中提炼疾病生物学。通过直接在人类细胞与离体类器官尺度上解码调控网络，把过去在临床 III 期才能发现的“种属机制脱节”，强行前置并拦截在实验室研发的最初期。

2. 超高分辨率与海量维度的匹配（High Resolution & Massive Scale）

用什么样尺度的工具，才能匹配复杂疾病的分子颗粒度？告别过去模糊不清的整体组织测序（Bulk RNA-seq），全面部署以纳升微流控、单细胞单分子分辨率为基准的高通量多组学技术。单次实验不再是获取几十个数据点，而是以数以亿计的细胞数据矩阵，直接对应高维病理空间。

3. 可解释的基础算法与生成式模型（Predictive, Generative & Explainable AI）

算力不是用来充当虚假的“黑箱预言家”，而是用来学习生命调控的底层语法。通过构建能够进行因果推断、表型预测与反事实模拟的生物大模型，使模型不仅能准确预测药物扰动下的细胞表型漂移，更能给出明确的调控路径解释。

4. 多样化的成药干预形式（Diversity of Therapeutic Modalities）

摆脱单一小分子或抗体的武器库限制。雷格夫治下的基因泰克，将高维生物学直接与多样化干预工具无缝对接——从经典的单抗、双特异性抗体，延伸至抗体偶联药物（ADC）、mRNA 个性化疫苗、反义寡核苷酸（ASO）以及细胞和基因疗法（CGT）。让疾病靶点的生物学特征去决定武器的形式，而不是让既有的工业生产线反向限制武器的选择。

这四大杠杆不是各自孤立的流水线工序，而是一个相互嵌套的乘数系统。正如雷格夫所言：“药物研发的每个单点环节都极其艰难，单独提升某一个环节 10% 的效率，对最终 90% 的综合失败率杯水车薪。只有当这四个杠杆形成合力，我们才有可能在数量级上重塑产出节奏。”

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三、Lab-in-the-Loop：干湿闭环如何穿越组合迷雾？

当底层战略杠杆确立后，真正的工程化突破，发生在计算模型与实验产线的咬合处——这就是雷格夫全力打造的 Lab-in-the-Loop（干湿闭环系统）。

在传统的研发模式中，“计算生物学”往往只是湿实验团队的一个支持部门：实验人员做完了课题、产生了测序数据，丢给生物信息工程师跑个流程、出几张彩色图表。计算永远滞后于实验，数据往往缺乏标准化，算法只能充当事后诸葛亮。

但在雷格夫的干湿闭环架构中，这一流程被彻底颠倒过来：

第一步：算力充当导航甲板，锁定最具信息增益的实验 面对前述“600 个基因、18 万种双基因组合”的筛选困局，算法不再等待全量数据，而是基于已有单细胞图谱，直接计算并预测出“最具有信息价值（Most Informative）的前 600 个基因配对”。这 600 个配对不是随机盲选，而是专门挑选那些能够最大程度消除模型不确定性、照亮未知坐标边缘的黄金实验点。

第二步：高通量自动化湿实验定向爆破 基因泰克的自动化实验室根据算法生成的坐标，精准合成这 600 组扰动并在单细胞微滴中进行物理测序，快速测得真实细胞表型数据。

第三步：数据即刻反哺模型，开启下一轮主动学习 新获取的物理实验数据立刻重新输入 AI 神经网络进行权重更新。模型修正参数后，再次在剩余的数十万组合空间中进行虚拟筛选，并指出第二轮需要测试的下一个 600 组扰动。

如此往复仅仅迭代 3 轮（累计仅测试 1800 个实际实验点，不足总空间的 1%），训练出的生物大模型就已经能够在整个高维相空间内，对未测基因组合的表型变化做出极其精准的虚拟推断。

“数量本身，最终涌现出了全新的质量（Quantity becomes quality）。”雷格夫在解析这套闭环时强调。

更重要的是，这套机制被无缝复制到了抗体设计与分子发现中。 在设计全新治疗性抗体时，传统的人工设计往往受限于结构生物学家的既有直觉，只能在已知骨架周围微调。而基因泰克利用生成式 AI（Generative AI）在计算机内部快速生成数以亿计的虚拟抗体序列，其空间构象甚至完全超出了人类专家的想象边界；随后，经过预先训练的物理活性预言机（Oracle）进行虚拟高通量打分，筛选出兼具高亲和力、低免疫原性与良好成药性的分子，直接交由自动化流水线合成与测试。

从“人工盲盒试错”到“AI 导航的精准物理坍缩”，干湿闭环第一次让跨国药企拥有了穿越浩瀚组合迷雾的罗盘。

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四、从病床到实验室：反向转化（Reverse Translation）的临床闭环

然而，在任何工业药企里，实验室里的模型预测得再漂亮，真正的考场永远在临床一线。

在传统的药物研发思维中，转化医学往往是单向的——从 Bench（实验台）走向 Bedside（病床）。早期科学家发现靶点，合成药物推入临床 I、II、III 期，一旦临床试验失败，整个项目往往就地封存，成百上千名患者的试验数据沉入档案室，化作一笔冰冷的研发坏账。

雷格夫在基因泰克主导建立的一项极具颠覆性的机制，被称为 反向转化（Reverse Translation）。

在她的组织架构中，专门设立了转化基因组学（Translational Genomics）与反向转化两大核心引擎。其底层逻辑是：将每一位参与临床试验的人体患者，都视为最具价值的生物学老师。

在肿瘤免疫治疗或靶向药临床试验中，经常会出现令人困惑的异质性现象：90% 的患者可能没有应答，但往往会有 5% 到 10% 的“超级响应者”（Exceptional Responders）实现肿瘤完全缓解；或者部分患者在用药几个月后突然出现获得性耐药。

在过去，这往往被简单记录为一个统计百分比；但在雷格夫的系统里，临床试验不仅是在测试药物有效性，更是一场在人体内展开的大规模扰动生物学实验：

• 基因泰克的团队会严密采集临床受试者的纵向组织与血液微量样本；
• 利用单细胞测序与高通量空间多组学，深度剖析为什么那个超级响应者能激活 T 细胞？肿瘤细胞在耐药瞬间究竟开启了哪个代偿程序？
• 这些来自病床一线的深层机制信息，立刻逆流倒灌回早期的靶点发现部门与干湿闭环系统，直接在最底层的模型中修正假设，甚至在几周内催生出下一代针对耐药突变的协同干预分子。

这种正向推导与反向倒灌的双向闭环，最极致的实战落地，体现在基因泰克的个性化 mRNA 癌症疫苗（Personalized Cancer Vaccine）研发中。

每一位癌症患者体内的肿瘤突变都是高度私有的（Private Mutations），千人千面。雷格夫团队利用这套全栈闭环系统： 从患者的手术切除组织中提取 DNA/RNA 进行高深度测序 $\rightarrow$ 利用预先训练的大规模 Transformer 模型，在患者数千个突变中精准预测出哪几十个新抗原（Neoantigens）最能被该患者自身的免疫 T 细胞识别 $\rightarrow$ 在数周内自动化定制合成专属于该患者的个性化 mRNA 疫苗注射回体内 $\rightarrow$ 紧密监测患者随后的免疫应答细胞动力学，并将真实反馈数据再次注入模型训练，让整个系统的预测精度为后续所有患者持续迭代升级。

此时，新药研发不再是一次性的赌博，而变成了一个能够在真实临床世界中自我学习、自我进化的智能生命体。

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尾声：大药企掌舵人的温度与理性之光

在当下的全球科技界与资本市场，人们对于生物医药与人工智能的交汇，往往容易陷入两种极端的偏见：

一种是狂热的技术盲信，认为只需把海量公共数据库塞给几个预训练大模型，药物发现就能在计算机屏幕上一键搞定，甚至断言“传统大药企即将沦为算力的附庸”； 另一种则是深度的虚无悲观，认为生物系统混沌神秘，90% 的高失败率与 10 年周期是制药行业逃不掉的永恒宿命，算法在复杂的人体面前终究无能为力。

作为这场全球实验最核心的掌舵人之一，阿维夫·雷格夫展现出了一种极为罕见、将极致冷峻的数理理性与深沉的人道温情融为一体的统帅气质。

在面对资本市场的狂热时，她比任何人都更清醒： “生命的基本单位是细胞，而不是芯片。芯片运行在确定性的布尔逻辑之上，而细胞运行在数十亿年漫长演化沉淀下的非线性动力学与物理约束之中。我们的模型有多好，完全取决于输入给它的数据有多深。如果我们不能在实验室里生产出超高颗粒度、覆盖人类多样性的严谨数据，算力再大，推演出来的也只是高维的科学幻觉。”

而在面对制药行业沉重的历史惰性与残酷赔率时，她却拥有着穿透浓雾的终极韧性与执行力： “90% 的药物失败率不是放弃的借口，它恰恰说明现有的研发范式存在着巨大的改进空间。挫败感意味着有事可做，而我们正在这里改变它。”

在 TED 演讲的最后一屏，雷格夫没有展示复杂的神经网络架构图，也没有列出基因泰克庞大的管线估值。在明亮的聚光灯下，她一张张念出了那些患有重疾的真实患者的名字：

患有 HER2 阳性乳腺癌的 Renita； 患有胶质母细胞瘤的 Lauren； 患有类风湿性关节炎的 April； 患有多发性硬化症的 Akeem； 以及患有脊髓性肌萎缩症的 Jose……

“下一次，当有人在咖啡馆或发布会上跟你高谈阔论人工智能时，请不要仅仅想到聊天、绘画或自动生成一段精美的视频，”雷格夫的声音平静而坚定，“请你想一想这些人。AI 和算力不仅属于算法工程师，它也正在走向这些具体而微弱的生命，成为他们对抗疾病与绝望时的真实希望。”

这是阿维夫·雷格夫给这个被算法重塑的时代，写下的一份关于科学、理性与生命的掌舵者答卷。

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（全文完）