打破了50年医学教条的，是同一款CAR-T：卡尔·琼恩眼中的下一个十年

⏱ 预计阅读 5 分钟 | 本文回答 3 个问题：①治白血病的CAR-T，怎么跑去治红斑狼疮了？②不用体外制备细胞的CAR-T，技术上已经走到哪一步？③一个科学家，把自己的"学术遗产"定义成了什么？

> 📌 核心洞察卡片 > - 50年来，小鼠实验一直告诉医学界：治自身免疫病必须先压制自身反应性T细胞。而德国团队用治白血病的同一款CD19 CAR-T，让大多数系统性自身免疫病患者达到了完全缓解，clinicaltrials.gov上同类试验已经超过80项。 > - CAR-T正在从"体外制备好再输回体内"，走向"直接在体内原位制造"——十年前几乎所有人都认为这不可能。 > - 帕克研究所的起点，是把各自为战的顶尖癌症中心拉进同一个"沙盒"，而不是让每家机构继续各行其是。 > - 卡尔·琼恩对"学术遗产"的定义，衡量标准是培养了多少学生、技术员和博士后，而非发表了多少论文。

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> Lumina 导读： > 上篇我们讲到，卡尔·琼恩因一次对小鼠的过敏和一笔只能投向HIV的经费，意外踏上了CAR-T的起点，也讲述了两个几乎失去生命的病人。这一篇，我们来看他眼下正在做的事。 > > 让我们意外的地方在于：CAR-T这项技术，正在杀回一个完全没人预料到的战场——自身免疫病。而这背后有一个私人化的伏笔：卡尔·琼恩的母亲，患有红斑狼疮。 > > 如果你也在关注细胞治疗从"治癌症"走向"治更多病"这条路径，这篇文章值得你留意：一款技术的天花板，往往取决于我们最初以为它只能用在哪里，而不是它实际能做到多好。 > > 本期拆解卡尔·琼恩教授在帕克癌症免疫疗法研究所（PIC）播客《From CAR-T Cell Therapy to the Impact of Mentorship》中的访谈，主持人为 PIC 首席科学官 John Connolly。

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01. 50年医学教条，被同一款CAR-T打破了

先回到一个基本认知：过去半个世纪，治疗自身免疫病的主流思路，是想办法诱导免疫耐受，压住那些攻击自身组织的T细胞。这个思路来自几十年的小鼠实验结果，几乎没人质疑过。

> *"a mouse results really for 50 years, really said we had to really overcome auto-reactive T cells in order to have... induction of tolerance and not most autoimmune diseases. And then, you know, in Germany, Georg Schett and Andreas Mackensen have done this series of patients now with three different auto-immune diseases that are systemic and using the same car, basically, that we've made for leukemia and lymphoma targeting CD19, they get, in most cases, complete responses in those patients."* [疑似ASR错误：原转录稿将人名转写为"Gilkshad"/"Mackinson"，CD19转写为"C19"] > —— "50年来，小鼠实验的结果一直告诉我们，必须先克服自身反应性T细胞、诱导免疫耐受，才能治疗大多数自身免疫病。但德国的 Georg Schett 和 Andreas Mackensen，用我们原本为白血病和淋巴瘤开发的同一款靶向CD19的CAR-T，已经在三种不同的系统性自身免疫病患者身上做了一系列治疗，大多数患者达到完全缓解。"

他接着提到了检索到的数字：

> *"I did a search on clinical trials.gov recently for BCMA and or CD19 cars in auto-munity. And there were over 80 trials listed, uh, that are ongoing now."* > —— "我最近在 clinicaltrials.gov 上搜了一下靶向BCMA或CD19的自身免疫适应症CAR-T试验，现在有超过80项在做。"

【Lumina 解析】 这条信息的分量，不在于"CAR-T又多了一个适应症"，而在于它推翻了一个被验证了50年的基础假设——治自身免疫病，未必需要长期压制免疫系统。把致病的B细胞和浆细胞彻底清扫一次，反而可能让免疫系统"重启"到一个健康状态。

这条线索跟卡尔·琼恩本人的家庭背景连在一起：他的母亲患有红斑狼疮，家族里"自身免疫病并不陌生"（我们在上篇提到过这个细节）。一个由过敏"逼"进人类T细胞研究的人，几十年后，他发明的技术反过来叩响了自己家庭最熟悉的那扇门。

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02. 体内CAR-T：从"体外制备"到"直接在体内造"

如果说自身免疫病是CAR-T的新战场，那么"体内CAR-T"（In Vivo CAR-T）就是它下一个技术范式转移。

> *"we would never be able to, you know, really give like an integrated virus in vivo... a Saar Gill, one of our Parker co-directors here, is a spin out company Interius, just announced the first patient dose with an anti CD 20 lentivirus, to manufacture CAR T cells inside you... Justin Eyquem at the University of California has really made great progress using AAV vectors for in vivo delivery... there's been the whole lipid nanoparticle approach, which is what Capstan is going to test."* [疑似ASR错误：Sargill 应为 Saar Gill，公司名"Terrace"应为 Interius，"just a met came"应为 Justin Eyquem，"cap stand"应为 Capstan Therapeutics] > —— "十年前几乎所有人都会说，我们永远不可能真的把整合病毒直接用于体内……帕克研究所的共同主任之一 Saar Gill 创立的公司 Interius，刚刚宣布了第一例患者接受抗CD20慢病毒给药——直接在体内制造CAR-T细胞；加州大学的 Justin Eyquem 用AAV做体内递送也取得了很大进展；还有整个脂质纳米颗粒（LNP）路线，这是 Capstan（Therapeutics）正在测试的方向。"

【Lumina 解析】 现在的CAR-T制备流程，是把病人的T细胞抽出来，在体外用病毒载体改造、扩增，再输回体内——这个过程通常要几周时间，成本高、流程复杂。体内CAR-T想解决的，正是这个环节：把改造T细胞的"工具"直接注射进人体，让细胞在体内原地完成改造。

这条路径目前有三条并行的技术路线在推进：慢病毒（Interius）、AAV（Justin Eyquem）、脂质纳米颗粒（Capstan）。卡尔·琼恩的判断是，这三条路线未来大概率会分别占据自己的位置，而不会是谁完全取代谁。

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03. 一个"沙盒"：把顶尖癌症中心拉到一起

CAR-T要从一个人的实验室发展成一整个领域，离不开卡尔·琼恩参与创立的帕克癌症免疫疗法研究所（PIC）。他这样回忆当初的起点：

> *"with personalized therapies with cell therapies, that just wasn't happening. So I was fortunate to meet Sean Parker early on in the evolution of this task, whether he could get all this, you know, major cancer centers together in the same sandbox, to team up and accelerate rather than us all working in a parallel fashion."* > —— "个性化细胞疗法这件事，制药行业当时没有在做。我很幸运在这件事发展早期遇到了 Sean Parker——他想的是能不能把这些顶尖癌症中心都拉到同一个'沙盒'里，联合起来加速研究，而不是大家各自平行地做。"

【Lumina 解析】 在他的回忆里，这件事"正式开始于2015年"；不过我们查到的公开资料显示，帕克研究所正式宣布成立是在2016年（Sean Parker本人的基金会确实成立于2015年）。这个一年的出入不影响核心事实——不管精确年份是哪一年，这件事本身的价值在于：把原本各自为战、互相竞争的顶尖癌症中心，用一笔资金和一套合作机制拉到同一张桌子上。

一个有意思的旁注：这场访谈里，卡尔·琼恩还顺带聊起了"CAR-T"这个名字的由来——它最早被发明者 Zelig Eshhar 称为"T bodies"，他自己写第一份申报文件时把它叫做"RAT 19"（他自己承认这是个很糟糕的名字），直到2003年才被 Renier Brentjens 和 Michel Sadelain 在一篇综述里正式定名为"嵌合抗原受体细胞"。一项技术从被发明到被正式命名，中间也走了不少弯路。

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04. 西班牙模式：商业化之外的另一条路

被问到CAR-T如何更快、更广地惠及患者时，卡尔·琼恩提到了一个他认为值得借鉴的例子：

> *"this is in Spain, where they have a total different model of how they've distributed CAR T cells, the Spanish CAR T cell model is it's an academic model with the public partnership, and their health authorities, their equivalent of the FDA, has allowed that to happen. So it's different than in the US where it's only with biopharma."* > —— "在西班牙，他们分发CAR-T细胞的模式完全不同——那是一种学术机构与公立卫生系统合作的模式，他们的卫生主管部门（相当于FDA）允许这样做。这跟美国只能靠生物制药公司的模式不一样。"

【Lumina 解析】 美国的CAR-T商业化路径几乎完全绑定在生物制药公司身上：一款产品从临床试验到定价上市，走的是标准的Biopharma流程，价格高昂、产能有限。西班牙走出了另一条路——学术机构直接和公立卫生部门合作，把CAR-T当作一种可以由学术中心自主生产、快速迭代的院内制剂来对待。

这条信息对国内讨论"学术机构主导的细胞治疗生产"这个话题，是一个现成的参照系：至少已经有一个国家，走通了"不完全依赖商业化生物制药公司"的CAR-T普及路径。

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05. 传承：把带出多少学生，当作最重要的事

访谈快结束时，主持人问他如何理解自己想留下的"学术遗产"。他的回答没有提任何一个具体的科学突破：

> *"a legacy is having trained at this point in my career as many students and technicians, postdocs as I can, you know, to help accelerate the progress. I think we have this tremendous promise now and now we need to realize it... democratize it."* > —— "对我来说，学术遗产就是在我职业生涯的这个阶段，尽可能多地培养学生、技术员和博士后，帮助加速这个领域的进展。我们现在手握巨大的潜力，接下来需要把它实现出来、普及化。"

聊到职业选择这个话题时，他还引用了一句棒球教练 Yogi Berra 的名言：

> *"the famous coach and former player of the Yankees had been Yogi Berra. And he always says, when you come to a fork in the road, take it. Just make a decision and do it and try it."* > —— "洋基队那位著名教练兼前球员 Yogi Berra 总是说：当你走到岔路口时，选一条走下去。做个决定，去试试看。"

【Lumina 解析】 把这两段放在一起看，能读出一种一致的价值观：无论是对整个领域的判断，还是对个人职业选择的建议，他信奉的都不是"等一个最优解"，而是"先做决定、往前走"。这跟上篇里他"面对最大成功先怀疑而非庆祝"的严谨形成了一种互补——面对不确定的选择，他鼓励果断；面对已经到手的结果，他要求苛刻。

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06. 他山之石：写给国内做底层创新的同仁

一款技术的边界，值得每隔几年重新审视一次。CAR-T最初只被设想用来治疗血液肿瘤，如今正在叩开自身免疫病这扇门。国内团队手上那些"已经定型"的技术平台，是否也该重新问一句：它真正的能力边界在哪里，是不是被我们自己的想象力先框住了？

基础设施比单个突破更持久。帕克研究所这类"把顶尖机构拉进同一个沙盒"的合作机制，产出的不是一次性的成果，而是一套能持续运转、不断输出新突破的系统。相比追一个爆款项目，搭这样一套机制往往回报周期更长，但更耐久。

普及路径不止一种。西班牙的学术-公立合作模式提醒我们，商业化不是让先进疗法惠及更多患者的唯一答案。国内在探索细胞治疗的产业化路径时，学术机构主导的院内制剂模式，同样值得认真评估。

把传承当成一件需要主动经营的事，而不是水到渠成的副产品。卡尔·琼恩把培养学生和技术员，放在了自己"学术遗产"定义的第一位——这对任何一个团队负责人都是一个值得对照的标准。

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一句话总结：CAR-T正在从"治白血病的技术"变成"重置免疫系统的技术"，也正在从"体外制备"走向"体内直接生产"；比单次技术突破更持久的，是能持续产出突破的合作机制；而卡尔·琼恩给自己"学术遗产"下的定义，是培养了多少人，而不是发表了多少论文。

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> 📂 信息来源 > - 访谈原始出处：帕克癌症免疫疗法研究所（Parker Institute for Cancer Immunotherapy）播客《From CAR-T Cell Therapy to the Impact of Mentorship》，主持人 John Connolly。 > - 卡尔·琼恩获2024年 Breakthrough Prize in Life Sciences、帕克研究所2016年正式成立（受访者本人回忆为2015年）等背景信息经核实，来源包括 Penn Medicine、Wikipedia 及公开报道。

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