他已经准备好了自己的葬礼，却成了第一个被治愈的人：CAR-T之父卡尔·琼恩的至暗时刻

⏱ 预计阅读 5 分钟 | 本文回答 3 个问题：①一次对小鼠过敏的意外，怎么把他逼成了人类T细胞研究的先驱？②CAR-T为什么被称为"活体药物"，1亿个细胞两周内能变成什么？③一个已经在准备葬礼的病人，和一个106华氏度高烧濒死的孩子，是怎么被救回来的？

> 📌 核心洞察卡片 > - CAR-T几乎每一个关键突破，都是被"退而求其次"逼出来的，而非精心设计的结果——从对小鼠过敏到经费只能投向HIV研究，卡尔·琼恩的科研生涯是一部意外史。 > - 100万个细胞输进体内，两周内扩增到10的12次方个——相当于身体自己长出了一整个新器官，急性白血病患者里90%达到完全缓解。 > - 患者已经付了自己的葬礼费用，团队却在第28天和第31天、从身体两侧分别做骨髓穿刺，两次都查不到一个癌细胞。 > - 一个孩子高烧106华氏度、多器官衰竭濒临死亡，团队靠一款三个月前刚获批治疗关节炎的老药，在6小时内拿到伦理委员会特批后，就逆转了病情。

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> Lumina 导读： > 这是「C-Suite 洞察」第一次把镜头对准一位科学家，而非CEO——CAR-T细胞疗法的奠基人之一、宾夕法尼亚大学教授卡尔·琼恩（Carl June）。 > > 让我们意外的地方在于：这场被称为"治愈了癌症"的伟大突破，几乎每一步都不是精心设计出来的。一次对小鼠的过敏、一笔只能投向HIV研究的经费、两个近乎失去生命的病人——这条路上的每一个转折点，都更像是被逼出来的，而非规划出来的。 > > 如果你也在做底层创新，这篇文章值得你留意：最大的突破，有时候恰恰诞生在你以为的"退路"上。 > > 本期拆解卡尔·琼恩（Carl June）教授在 Catalysts Podcast（主持人 Patrick Mley）与 a16z 播客《Unleashing CAR-T》（主持人 Jorge Conde）两场访谈中，讲述的CAR-T诞生史上篇——起源与至暗时刻。下篇我们会讲他现在正在做的事，以及他对"传承"的理解。

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00. 一次哮喘，把他逼上了另一条路

卡尔·琼恩的母亲患有红斑狼疮，所以他从小就在一个"自身免疫病并不陌生"的家庭里长大——这个细节在多年后会以一种意想不到的方式重新出现（我们会在下篇讲到）。

1970年代，他作为海军资助的医学生前往瑞士，在世界卫生组织的实验室里研究疟疾中的免疫复合物。当时他做的是小鼠免疫学——几乎整个免疫学领域那个年代都在研究小鼠。

然后他对小鼠过敏了。

> *"Yeah, yeah, and so I would get asthma whenever I went in a mouse room, so I ended up then, I was forced me to study human T cells, which was the biggest blessing ever, because most people didn't do that."* > —— "只要一进小鼠房间我就会哮喘发作，所以我被迫转向研究人类T细胞——这是我这辈子遇到的最大的幸运，因为当时几乎没人在做这个。"

【Lumina 解析】 这条转折值得多停留一秒：把他推向"人类T细胞研究"这条冷门赛道的，靠的纯粹是一个生理性的意外，而非什么远见。而恰恰因为几乎没人跟他抢这条赛道，他才有机会在后来的几十年里，把这个领域从冷门做成了整个肿瘤免疫治疗的核心。

"人无我有"，很多时候是退无可退时唯一剩下的选项，谈不上什么规划。这一条母题会在他后面的科研生涯里反复出现。

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01. 第二次意外：一笔只能投向HIV的经费，催生了史上第一个CAR-T试验

从瑞士回国后，他在 Fred Hutchinson 癌症中心研究骨髓移植中的移植物抗宿主病（GVHD），亲眼见识了T细胞失控时能有多致命——比白血病本身更快杀死人。这段经历让他一头扎进了T细胞信号通路的基础研究，尤其是 CD28 这个分子。

31岁那年，他在海军拥有了自己的实验室，但没有博士学位——只有两年半的实验室经验。而他能申请到的经费，只有一个方向：HIV。

> *"I was really interested in that, and the only grant I could get from the Navy to study that was in HIV... It turns out CD28 can actually turn off the HIV co-receptor, which is CCR-5, and so my accident, we discovered that when we activated T cells to grow from AIDS patients, their T cells with CD3 and CD28, the virus could not reproduce... that's why the first car T cell trial ever done was in HIV patients."* > —— "我对CD28这个方向很感兴趣，但当时海军唯一愿意给我经费研究的方向是HIV……结果我们意外发现，CD28其实能关闭HIV的共受体CCR-5——我们用CD3和CD28激活从艾滋病患者身上培养出来的T细胞时，病毒竟然无法复制了……这就是为什么史上第一个CAR-T临床试验，是在HIV患者身上做的。"

由此发明的CD28磁珠激活技术，后来被 Thermo Fisher 商业化，也被诺华采用，成为今天工业化生产CAR-T细胞的标准工艺之一。

【Lumina 解析】 CAR-T这个名字如今几乎等同于"癌症"，但它第一次被真正用在人身上，靶向的疾病却是HIV，而不是癌症。经费的限制没有挡住他，反而把他逼进了一个意外的角落，并在那里撞见了后来整个行业都在用的核心工艺。

这是他科研生涯里第二次"被逼出来的突破"——第一次是过敏逼他转向人类T细胞，第二次是经费逼他转向HIV。两次意外叠加，才拼出了CAR-T的技术起点。

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02. "活体药物"：一次输注，长成一整个新器官

CAR的全称是"嵌合抗原受体"（Chimeric Antigen Receptor），设计原理一句话就能讲清楚：

> *"a fusion of the two and so that's why they're called chimeic antigen receptor T-cells CAR T"* > —— "（结合）T细胞与B细胞，是两者的融合，这就是为什么它们被称为嵌合抗原受体T细胞，即CAR-T。"

把T细胞天生的杀伤能力，和B细胞抗体那种"精准识别特定靶点"的本事，融合进同一个细胞里。这个设计思路不难懂，真正让人意外的是它在人体内的表现：

> *"In that regard, it's a persistent living medicine, right?... We infused maybe about 100 million car T cells in the patients, but over the period of two weeks the patients would make about a tealogram of car T cells, so that's about 10 to the 12th... it's like making an entire new organ... in the two leukemia, 90% of them had a complete response... the car T cells would go down into a memory level. They would go down to about a 1000th of what they were, their peak."* > —— "从这个意义上说，它是一种持续存在的活体药物……我们输注大约1亿个CAR-T细胞，但两周内它们会在体内扩增到约10的12次方个……相当于身体自己制造出了一整个新器官……在白血病患者里，90%达到完全缓解，之后CAR-T细胞会回落到峰值的千分之一左右，转为长期的记忆细胞。"

【Lumina 解析】 这是CAR-T与传统小分子药、抗体药最根本的区别：后者是"给一次算一次"，体内浓度只会随时间下降；而CAR-T输进去之后，是一个会在体内自我复制、扩增上万倍、完成任务后再自行收缩为长期"哨兵"的活细胞系统。

1亿到10的12次方，是六个数量级的扩增，相当于让身体自己生产出了一整套免疫军队。这也是为什么它常被称为"活体药物"：真正决定疗效的，是细胞自己的生物学行为，剂量只是起点。

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03. 那两次骨髓穿刺：一个已经在准备葬礼的人

2011年8月，第一位接受CAR-T治疗的成人患者比尔·路德维希（Bill Ludwig），是一名慢性淋巴细胞白血病患者。治疗后他的病情急转直下：

> *"uh in fact he had had last rights done um he paid for his funeral. Uh we all thought he was going to die and then a uh bone marrow biopsy came back and there was um no cancer there."* > —— "事实上他已经做了临终祈祷，自己付了葬礼费用。我们都以为他快要死了——然后骨髓活检结果出来了，里面没有癌细胞。"

卡尔·琼恩本人当时的反应，不是欣喜，是怀疑：

> *"David called me to say that... this biopsy came back and it said no evidence of leukemia and I said with a lot of skepticism sure um what do you think that means? do think most likely they missed it. And how about we do another biopsy cuz that was on day 28 after treatment... And so they did it again and on day 31 the same thing came back this time from the other side."* > —— "主治医生大卫打电话告诉我，活检显示没有白血病迹象。我带着强烈的怀疑说，你觉得这意味着什么？我猜大概率是漏检了，要不再做一次——那是治疗后第28天。后来他们又做了一次，第31天，从身体另一侧取样，结果一样。"

【Lumina 解析】 两次独立的骨髓穿刺、从身体两个不同部位取样、间隔三天，得到同一个结论——这已经不能算运气，是被反复验证过的事实。而卡尔·琼恩本人的第一反应，是"他们大概率漏检了"，而非"我们成功了"。

面对自己最重大的成果，一个发明者的第一反应，往往应该是怀疑，庆祝可以放在后面。这种近乎苛刻的自我怀疑，恰恰是让这场"奇迹"经得起重复验证的原因——他要的，是一个足够扎实、怎么推都推不翻的结果，而不是一个听起来令人振奋的消息。

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04. 106华氏度与6小时：从死亡边缘救回一个孩子

如果说比尔·路德维希的故事展示了CAR-T能做到什么，那么2012年4月的儿童患者艾米丽·怀特海德（Emily Whitehead）的故事，展示的是这项技术有多危险。

> *"Emily Whitehead had a temperature of 106 degrees for three days, and it was not due to an infection. It was all dudes tumor being literally, you know, ablated by the car T cells in a very rapid time... her immune system was hyperactivated, and we found out that was the fever was driven by an IL-6 and a one cytokine cascade... She had multi-organ failure on very near deaths."* > —— "艾米丽持续三天高烧106华氏度（约41.1摄氏度），根源在于CAR-T细胞在极短时间内把肿瘤组织大量'消灭'掉，跟感染没有关系……她的免疫系统被过度激活，这场高烧是由IL-6为主的细胞因子级联反应驱动的……我们查清病因时，她已经多器官衰竭，濒临死亡。"

团队的应对，快到近乎孤注一掷：

> *"her cytokine, you know, inner Luke and six, or IL-6, was about a thousand full of above baseline. And fortunately, there was a drug just three months before that after it proved to treat arthritis... within about six hours, we were able to get IRB approval to give her off-label on six antagonists. And it literally within hours, it had effects on her."* > —— "她的IL-6水平大约是基线的一千倍。幸运的是，就在三个月前，有一款药刚被批准用于治疗关节炎——大约6小时内，我们拿到了伦理委员会批准，给她超说明书使用了这款药。几个小时内，效果就显现了。"

【Lumina 解析】 这款药就是托珠单抗（Tocilizumab），此后被FDA正式批准用于治疗CAR-T引发的细胞因子释放综合征（CRS），多年后又在新冠疫情中被用于治疗重症患者的细胞因子风暴。

一个近乎巧合的时间差——托珠单抗恰好在三个月前刚获批用于另一种完全不相关的疾病——成了救命的关键。这根救命稻草是团队在濒死时刻里、用最快速度现找出来的，谈不上什么提前预案。CAR-T的安全性研究，很大程度上正是从这场几乎失控的危机里长出来的。

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05. 启示和思考：写给做底层创新的同仁

"意外"的背后，往往是退无可退时的选择，未必是运气。卡尔·琼恩的科研生涯里，至少有两次关键转折是被生理过敏和经费限制"逼"出来的，谈不上规划。我们在评估一个研究者、一个团队时，或许该多问一句：他们有没有在"退路"上，还愿意认真做到底？

"活体药物"这个概念，值得对照国内正在做的每一款细胞治疗产品重新想一遍。它的价值不在于剂量，而在于细胞本身的生物学行为——自我扩增、完成任务、收缩为记忆。这跟传统制药的定价逻辑完全不是一回事。

发明者对自己最大的成果，第一反应应该是怀疑，而非宣布胜利。两次独立骨髓穿刺互相印证，才被卡尔·琼恩本人接受——这种近乎苛刻的自我核验标准，值得每一个在做重大声称的团队参考。

安全性事件往往是下一次突破的起点，很少是终点。艾米丽·怀特海德的细胞因子风暴，最终催生了托珠单抗用于CRS的正式获批——这场几乎致命的危机，反而成了整个行业安全用药标准的起点。

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一句话总结：CAR-T的每一个关键突破，几乎都是被过敏、经费限制和两次濒死时刻逼出来的，谈不上设计；100万个细胞两周内长成一整个新器官的"活体药物"，真正起决定作用的是细胞自己的生物学行为，剂量只是起点；而发明者本人，面对自己最大的成功，第一反应始终是怀疑，庆祝要往后放一放。

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> 📂 信息来源 > - 访谈原始出处：Catalysts Podcast（主持人 Patrick Mley）· https://www.youtube.com/watch?v=a3sjJyl98uc；a16z Podcast《Unleashing CAR-T with Carl June》（主持人 Jorge Conde） > - 卡尔·琼恩获2024年 Breakthrough Prize in Life Sciences（与 Michel Sadelain 共同获得）等背景信息经核实，来源包括 Penn Medicine 官方新闻稿及公开报道。

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